本发明系关于新颖医药化合物、含有所述化合物的药物组合物，及所述化合物作为黑皮质素受体4(mc4r)拮抗剂的用途。
背景技术：
1、黑皮质素为衍生自原吗啡黑皮质素(pro-opiomelanocortin，pomc)的肽，所述肽结合于黑皮质素受体家族的g蛋白偶联受体(gpcr)且将其活化。黑皮质素调节多样生理过程，包括性功能及性行为、食物摄入及代谢。迄今为止，已在哺乳动物中鉴别出五种黑皮质素受体(mcr)：mc1r、mc2r、mc3r、mc4r及mc5r，其表达于各种组织中。mc1r特异性表达于黑素细胞及黑素瘤细胞中，mc2r为acth受体且表达于肾上腺组织中，mc3r主要表达于脑及边缘系统中，mc4r广泛表达于脑及脊髓中，且mc5r表达于脑及许多周边组织，包括皮肤、脂肪组织、骨骼肌肉及淋巴组织中。参见例如美国专利第8,138,188号及saleh等人，front.pharmacol.,2018,9:560。
2、mc4r为主要表达于丘脑下部、海马体及丘脑中的g蛋白偶联七-跨膜受体(gantz等人1993j.biol.chem.268:15174-15179)。受体涉及体重的中心调节：mc4r系藉由α-黑素细胞刺激激素(msh)活化，该激素衍生自原吗啡黑皮质素且由野鼠色基因相关蛋白质(agrp)不活化。α-msh诱发体重减轻，而野鼠色蛋白质的异位表达在野鼠色小鼠中引起肥胖(fan等人1993nature 385:165-168；lu等人1994nature 371:799-802)。mc4r在体重调节方面的作用的额外证据源自小鼠中的基因敲除模型(huszar等人1997cell 88:131-141)及人类中的单倍不足突变(vaisse等人1998nat.genet.20:113-114；yeo等人1998nat.genet.20:111-112；hinney等人1999j.clin.endocrinol.metab.84:1483-1486)。在mc4r基因敲除小鼠中，5周龄时，可辨别出体重增加。15周龄时，同型接合突变雌性的体重平均为其野生型同窝出生仔畜的两倍，而同型接合突变雄性比野生型对照组重约50％。mc4r基因敲除异型接合小鼠显示处于野生型与同型接合突变同窝出生仔畜中所见的间的体重增加，因此展现mc4r去除对体重调节的基因剂量效应。相比于野生型同窝仔畜的食物摄入，同型接合突变体的食物摄入增加约50％(huszar等人1997cell 88:131-141)。[来自am.j.hum.genet.,65:1501-1507,1999]。mc4r活化已展示在啮齿动物中诱发阴茎勃起，且mc4r不活化已展示引起肥胖(hadley,1999,ann.ny acad.sci.,885:1-21；wikberg等人2000,pharmacol.res.,42(5),393-420；及saleh等人，front.pharmacol.,2018,9:560中综述)。
3、近年来，文献及专利申请案中已报导了若干类型的小分子mc4r拮抗剂[参见例如wo2010052256；wo2010081666；美国专利8,044,068；chaki等人，current topics inmedicinal chemistry,2007,7,1145-1151；foster等人，current topics in medicinalchemistry,2007,7,1131-1136；pontillo等人，bioorganic&medicinal chemistryletters 15(2005)2541-46；vos等人，bioorganic&medicinal chemistry letters16(2006)2302-2305；tao,endocrine reviews,2010,31(4):506-543；及saleh等人，