本发明属于药物合成，具体涉及一种含咪唑并[l,2-a]吡啶骨架的环丙二酰胺化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
1、近十多年来，肿瘤靶向治疗取得了许多突破性进展，其中，基于酪氨酸激酶(tyrosine kinase,tks)设计的各种靶向抑制剂对多种恶性肿瘤显示出了突出的治疗效果。tks是一种酪氨酸特异性蛋白激酶，其功能是催化腺嘌呤核苷三磷酸(atp)的磷酸基团转移到下游蛋白的酪氨酸的残基上发生磷酸化。目前已发现的tks有90多种，可以分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,rtks)，胞质酪氨酸激酶和核内酪氨酸激酶，其中rtks研究最为广泛。
2、rtks通常由三部分组成：①含有配体结合位点的细胞外结构域，②单次跨膜的疏水α螺旋区，③含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域。rtks不仅被证明是正常细胞过程的关键调节因子，而且还在许多类型的癌症的发展和恶化中起关键作用，rtks异常表达会激活一系列下游信号途径，引起级联反应，致使细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤的形成。当药物与rtks细胞内酪氨酸激酶结构域结合后，能够有效抑制rtks的活性，从而发挥抗肿瘤效果。基于此，人们相继开发出了多种rtks抑制剂，例如，索拉菲尼、吉非替尼、克唑替尼、吉瑞替尼、奥西替尼、劳拉替尼、卡博替尼等。这些rtks抑制剂涉及的主要靶点包括flt3、axl、met、egfr、fgfr、vegfr和kit，涵盖的恶性肿瘤疾病有肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、淋巴癌等。因此，对酪氨酸激酶抑制剂继续深入研究，从而得到更多对酪氨酸激酶具有高抑制活性的化合物，以期为疾病的治疗提供更多的选择是非常有意义的。
技术实现思路
1、本发明意在提供一种含咪唑并[l,2-a]吡啶骨架的环丙二酰胺化合物，以期得到更多对酪氨酸激酶具有高抑制活性的化合物。
2、为了达到上述目的，本发明提供一种具有如式(ⅰ)所示结构的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、式(ⅰ)中，r1和r2各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、c1-c4直链或支链的烷基；
5、r3、r4、r5和r6各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、c1-c12直链或支链的烷基、c2-c12直链或支链的不饱和烃基、c3-c12环烃基、c3-c12杂环基、-sor7、-so2r7、-cor7、-coor7、-conr7r8、-so2nr7r8、-ocor7、-nr7r8、-or7、-sr7、-scor7、-n(r7)cor8、-por7r8、-pr7r8；
6、r7和r8各自独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、羟甲基、巯基、c2-c12直链或支链的烷基、c2-c12直链或支链的取代烷基、c2-c12直链或支链的不饱和烃基、c3-c12环烃基、c3-c12杂环基；
7、x为ch2、o或c＝o中的任意一种。
8、本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种。该药物组合物所制成的制剂包括用于口服给药的固体制剂、用于口服给药的液体制剂、用于胃肠外注射的制剂和用于局部给药的制剂。
9、本发明还提供上述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗酪氨酸蛋白激酶介导的疾病的药物中的应用，且酪氨酸蛋白激酶介导的疾病包括肝癌、肺癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和白血病等多种恶性肿瘤疾病。
10、可选地，所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为下述化合物中的一种：
11、
12、可选地，所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，所述无机盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
13、本发明是在现有酪氨酸激酶抑制剂基础上进行的创新性结构改造，设计合成出的一系列化合物对酪氨酸激酶具有高抑制活性，对不同恶性肿瘤细胞系具有突出的抗增殖活性，可以特别地用于预防或者治疗可通过抑制酪氨酸激酶进行调节的疾病，例如肝癌、肺癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等多种恶性肿瘤疾病。具体地，本发明中的化合物通过调节蛋白激酶的活性显示出抗癌活性，在寻求对其活性进行调节的激酶中，flt3以及flt3蛋白的突变体是优选的。
技术特征：
1.一种具有如式(ⅰ)所示结构的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为下述化合物中的一种：
3.根据权利要求1所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，所述无机盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐为甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
4.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含如权利要求1-3中任一项所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物所制成的制剂包括用于口服给药的固体制剂、用于口服给药的液体制剂、用于胃肠外注射的制剂和用于局部给药的制剂。
6.如权利要求1-3中任一项所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗酪氨酸蛋白激酶介导的疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述酪氨酸蛋白激酶介导的疾病包括肝癌、肺癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和白血病。
8.如权利要求2所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为化合物a-1-15时，咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物合成路线如下所示：
9.如权利要求2所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为化合物a-1-11时，咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物合成路线如下所示：
10.如权利要求2所述的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物为化合物a-1-8时，咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物合成路线如下所示：
技术总结
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种含咪唑并[l,2‑a]吡啶骨架的环丙二酰胺化合物，该化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构：本发明提供的化合物对酪氨酸激酶显示出优异的抑制活性和激酶选择性，能够发挥较好的抗肿瘤功效，可用于肝癌、肺癌和白血病等多种恶性肿瘤疾病的治疗。
技术研发人员：黄强,吴律嘉,黎江东,赵长阔,王先恒
受保护的技术使用者：遵义医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14