本发明属于药物化合物领域，具体涉及螺环类mc4r拮抗剂化合物、药物组合物及其在医药上的应用。
背景技术：
1、黑皮质素4受体(melanocortin-4receptor，mc4r)是黑皮质素受体家族(mcrs)的成员，属于a类g蛋白偶联受体(gpcr)亚家族，由5个成员(mc1r-mc5r)组成，介导人体多种生理功能。mc4r是一个七次跨膜gpcr，主要在下丘脑、海马和丘脑表达，是机体体重和能量稳态的中心调控者。已在哺乳动物中鉴定出mc1r、mc2r、mc3r、mc4r和mc5r，它们在各种组织中表达。mc1r在黑素细胞和黑色素瘤中特异表达，mc2r是acth受体，主要在肾上腺组织中表达，mc3r主要在大脑和边缘系统中表达，mc4r在大脑和脊髓中广泛表达；mc5r在大脑和包括皮肤、脂肪在内的许多周围组织中表达，包括皮肤、脂肪、骨骼肌和淋巴组织。
2、mc4r是一个非同寻常的gpcr，因为既存在其内源性激动剂又有其内源性拮抗剂。黑皮质素(α-msh)源自于阿皮素原(pomc)的水解产物，作为内源性配体激活mc4r，促进食欲，导致体重减轻。而由agrp神经元分泌的agrp则可抑制mc4r信号，从而促进食欲，增加体重。mc4r功能缺失突变导致小鼠肥胖：mc4r基因敲除小鼠在5周龄时体重增加；在15周，纯合子雌性平均体重是同窝野生型小鼠的两倍，而纯合子雄性比野生型重50％；mc4r基因敲除杂合子小鼠体重处于同窝野生型和纯合子小鼠体重的中间值，因此mc4r敲除对体重调节呈现基因剂量效应。过量表达agrp的转基因小鼠显示肥胖、摄食增加和高胰岛素血症。mc4r功能缺失突变与6％-8％的早期严重肥胖病例有关，是单基因肥胖最常见的形式；而功能获得性突变与低体重指数(bmi)有关。mc4r除了在摄食和能量稳态维持中发挥关键作用外，还在中枢神经系统其他区域发挥作用，如在疼痛感知、性功能、快感缺乏和血压等方面的调控也具有临床意义。
3、基于mc4r信号通路参与调节摄食、能量平衡和生长的重要功能，mc4r成为治疗肥胖的靶点，mc4r激动剂setmelanotide已经fda获批上市用于pomc缺乏、瘦素受体缺乏和其他形式的严重遗传性肥胖的患者。