本发明涉及利尿和降压药物领域，具体涉及多取代噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
1.利尿药目前应用和研发热点
利尿药作用于肾脏，可增加水的排出。临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿，也可用于治疗一些非水肿性疾病，如作为一线药可单独使用或与其他药物配伍使用治疗高血压，降低心脑血管疾病的发生率和病死率。目前常用的利尿药主要分为三类：高效能利尿药、中效能利尿药、低效能利尿药。高效能利尿药和中效能利尿药主要分别通过特异性的抑制髓袢升支na+/k+/2cl-共同转运子和远曲小管na+/cl-共同转运子，抑制nacl的重吸收，降低肾的尿浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。但长期使用这些利尿药可造成电解质紊乱，如低血钾，低血钠、低血镁等。临床应用的低效能利尿药主要是一些保钾利尿药，通过在集合管和远曲小管拮抗醛固酮，表现出排钠保钾的作用，长期使用可引起高血钾等不良反应[mannsj.thesilentepidemicofthiazide-inducedhyponatremia,jclinhypertens,2008,10:477-84]。因此，寻找和开发不引起电解质紊乱的新型利尿药是利尿药物开发研究的热点。
尿素通道蛋白(ut)在尿浓缩机制中起非常重要作用，选择性敲除尿素通道可阻断肾内尿素循环通路，降低尿浓缩能力，在不影响na+、k+、cl-排泄的情况下，产生尿素选择性利尿作用。尿素通道蛋白抑制剂可作为利尿药，在不明显影响机体电解质平衡的情况下，减低肾内尿素循环建立的肾内渗透压差，从而产生利尿作用，适合高血压等慢性病病人长期使用。因此，以尿素通道蛋白作为药物靶点研发新型利尿药将会给高血压及伴发心脑血管疾病的患者带来福音。
2.尿浓缩机制和肾内尿素循环过程
正常人每天形成的原尿约有180升，而实际每天排出的终尿量只有1.5升左右。尿素是尿液中含量最丰富的溶质，占尿中溶质总量的40～50％，尿中尿素浓度可高达血浆尿素浓度的100倍以上[yangbandbankirl.renalhandlingofureaintransgenicmicelackingtheureatransporterut-b,amjphysiolrenalphysiol,2005,288:f881-f896]。尿素是参与尿浓缩机制的主要溶质，其以肾内尿素循环机制，通过逆流倍增和逆流交换过程，浓度由外髓向内髓组织逐渐增加，和氯化钠一起形成肾皮质至肾髓质的渗透压梯度，从而使肾脏能够有效地浓缩尿液使水和某些溶质有效地被回吸收。肾脏内尿素循环机制具体包括：(1)集合管在加压素调控下对水的重吸收和对尿素的不通透，导致尿素在集合管内高度浓缩；(2)内髓集合管末端对尿素渗透性的增加，使高浓度的尿素渗透到内髓的间质组织；(3)髓质尿素通过内髓的直小血管升支不断的被血液带向肾脏皮质，又通过直小血管降支和髓袢降支细段特定区段对尿素的通透被重新带回髓质，从而维持从肾皮质至肾髓质的尿素梯度和渗透压梯度，此过程在尿浓缩机制中具有非常重要的作用[sandsjm.renalureatransporters,curropinnephrolhypertens,2004,13:525–532]，除内髓的直小血管升支内皮细胞以微孔方式通透尿素外，上述各部分对尿素的通透性均由尿素通道(ureatransporter，ut)介导[smithcpandrousseletg.facilitativeureatransporters,jmembrancbiol,2001,183:1-14]。
尿素通道是特异性通透尿素的膜通道蛋白。目前已经克隆了7个成员，分别属于ut-a和ut-b两个亚家族，ut-a亚家族包括6个成员(ut-a1至ut-a6)由同一基因(slc14a2)经不同启动子调控和转录后剪切所产生[bagnascosm.genestructureofureatransporters,amjphysiol,2003,284:f3–f10；shayakulcandhedigerma.theslc14genefamilyofureatransporters,pfluegersarch,2004447:603–609]，ut-b亚家族只有一个成员ut-b。有5个尿素通道蛋白在肾脏不同部位的表达，ut-a1、ut-a3和ut-a4(ut-a4仅在大鼠表达)在肾脏集合管上皮细胞表达，ut-a2在肾脏髓袢降支细段表达，ut-a5、ut-a6分别在睾丸、结肠中表达。ut-b由另一基因(slc14a1)表达，定位于肾脏直小血管降支内皮细胞、红细胞和多个组织器官。ut-a1、ut-a2、ut-a3、ut-a4和ut-b介导肾内尿素循环相应部位的尿素通透性，在肾内尿素循环过程中起重要作用，参与尿浓缩机制。