本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为可用于治疗疾病诸如癌症、骨髓增生异常综合征(mds)和糖尿病的menin/mll蛋白/蛋白相互作用抑制剂的用途。 背景技术： 1、影响混合谱系白血病基因(mll；mll1；kmt2a)的染色体重排导致所有年龄组的侵袭性急性白血病，并且仍然主要表现为强调迫切需要新型治疗方法的不治之症。具有这些mll染色体易位的急性白血病表现为淋巴、骨髓或双表型疾病，并且在成人急性白血病中占5％至10％，并且在婴儿中占大约70％(marschalek,br j haematol 2011.152(2),141-54；tomizawa等人,pediatr blood cancer 2007.49(2),127-32)。 2、mll是在赖氨酸4(h3k4)上甲基化组蛋白h3并在多蛋白复合物中起作用的组蛋白甲基转移酶。使用mll1的可诱导的功能丧失等位基因表明，mll1在维持造血干细胞(hsc)和发育b细胞中起重要作用，尽管其组蛋白甲基转移酶活性对于造血是不必要的(mishra等人,cell rep 2014.7(4),1239-47)。 3、迄今已报道mll与超过60种不同配偶体进行融合，并与白血病形成/进展有关(meyer等人,leukemia 2013.27,2165–2176)。有趣的是，mll的set(su(var)3-9、zeste的增强子和trithorax)结构域不保留在嵌合蛋白中，而是被融合配偶体替换(thiel等人,bioessays 2012.34,771-80)。通过融合配偶体募集染色质修饰酶如dot1l和/或ptefb复合物导致包括最突出的基因的hoxa基因(例如，hoxa9)和hox辅因子meis1的mll靶基因的增强的转录和转录延伸。这些基因的异常表达反过来又阻断造血分化并增强增殖。 4、由多发性内分泌肿瘤1型(men1)基因编码的menin被普遍表达并且主要位于细胞核中。已经显示它与许多蛋白质相互作用，并因此涉及多种细胞过程。对menin最佳理解的功能是其作为mll融合蛋白的致癌辅因子的作用。menin与保留在所有融合蛋白、mbm1(menin结合基序1)和mbm2中的mll的n末端片段内的两种基序相互作用(thiel等人,bioessays 2012.34,771-80)。menin/mll相互作用导致用于晶状体上皮衍生生长因子(ledgf)的新的相互作用表面的形成。尽管mll直接与ledgf结合，但menin对于mll和ledgf之间的稳定相互作用以及通过ledgf的pwwp结构域的mll复合物的基因特异性染色质募集是必须的(cermakova等人,cancer res 2014.15,5139-51；yokoyama&cleary,cancer cell2008.8,36-46)。此外，许多遗传学研究已经显示，menin是通过mll融合蛋白进行致癌性转化所必需的，表明menin/mll相互作用是有吸引力的治疗靶标。例如，men1的条件性缺失预防异位表达mll融合的骨髓祖细胞中的白血病发生(chen等人,proc natl acad sci2006.103,1018-23)。类似地，通过功能缺失突变对menin/mll融合相互作用的遗传破坏消除了mll融合蛋白的致癌特性，阻断体内白血病的发展并释放mll转化的白血病母细胞的分化阻滞。这些研究还表明，menin是通过mll融合蛋白维持hox表达所必需的(yokoyama等人,cell 2005.123,207-18)。此外，已经开发了表明这种蛋白/蛋白相互作用的药物性的menin/mll相互作用的小分子抑制剂，并且还已证明了在aml的临床前模型中的功效(borkin等人,cancer cell 2015.27,589-602；cierpicki和grembecka,future med chem2014.6,447-462)。连同在正常造血期间，menin不是mll1的必需辅因子(li等人,blood2013.122,2039-2046)的观察结果一起，这些数据证实了menin/mll相互作用的破坏用于治疗mll重排的白血病和具有活性hox/meis1基因标记的其他癌症是有希望的新治疗方法。例如，在mll基因的5'区域内的内部部分串联重复(ptd)表示主要发生在从头性和继发性aml以及骨髓发育不良综合症中的另一种主要畸变。尽管mll-ptd的分子机制和生物学功能尚未得到充分的了解，但影响menin/mll相互作用的新治疗靶向策略也可以证明在mll-ptd相关白血病的治疗中有效。此外，已显示去势抗性前列腺癌依赖于menin/mll相互作用(malik等人,nat med 2015.21,344-52)。