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癌症是当今世界严重危害人类健康和生命的疾病之一。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，恶性肿瘤的细胞内信号转导，细胞周期调控和诱导细胞凋亡，血管生成以及细胞外基质和细胞的相互作用等被逐渐阐述清楚。其中，受体酪氨酸激酶(tyrosinekinasesreceptors，rtks)与肿瘤的发生和发展密切相关。其作用包括激活下游信号转导分子，促进细胞增殖、迁移、存活等。因此，rtks成为抗肿瘤治疗中令人关注的分子治疗靶点。
c-met是一类由二硫键链接的异二聚体的受体酪氨酸激酶，它在人体的正常细胞和恶性肿瘤细胞中都存在表达。在遗传性和继发性肾癌、肝癌和其他多种肿瘤中都发现了c-met受体酪氨酸激酶的突变。c-met-hgf/sf信号通路在胚胎发育和组织再生中发挥重要的生理作用。在正常细胞中，c-met-hgf/sf信号通路受到严格的调控；而在肿瘤细胞中，却出现了调节异常。大量研究表明，肿瘤组织中的c-met可以和多种信号分子进行功能性的相互作用，这已成为肿瘤癌变和产生治疗抵抗的重要原因。
血管生成和淋巴管生成是肿瘤形成和转移中的重要环节，血管内皮细胞生长因子(vegf)和vegf受体(vegfr)家族在上述两个环节中都起着主要作用。vegfr家族包括vegfr-1、vegfr-2(kdr)和vegfr-3三种特异的酪氨酸激酶受体。vegfr-2是vegf信号转导引起内皮细胞增殖，增加血管通透性效应和促进血管生成的重要调节因子，而且vegfr-2和vegf的亲和力要大于vegfr-1。研究表明，内皮细胞中只表达vegfr-2，激活vegfr-2后能高效的刺激血管生成。因此，vegfr-2是抗新生血管生成药物研发的主要靶点。
研究表明，hgf/sf-c-met和vegfa-vegfr2在诱导血管生成中起着协同作用。在血管内皮细胞实验中，同时给予hgf和vegfa后，明显增强了下游的信号分子的激活(包括：erk-mapk、akt和fak)，进而增强了血管内皮细胞的增殖、迁移和细胞存活。
据统计，现今有超过四分之一的抗肿瘤药物靶点是蛋白质激酶类，研究蛋白酪氨酸激酶的结构对于发现新的成药化学骨架具有重要的意义。不同蛋白酪氨酸激酶的结构具有高度的相似性。最先报道关于c-met激酶的小分子抑制剂是星状孢子素(staurosporine)类似物k-252a，它属于广谱的激酶抑制剂，对c-met激酶的抑制在毫摩尔水平。c-met/vegfr-2双重抑制剂的研究也取得长足进展，cabozantinib已经于2012年底批准上市用于甲状腺髓样癌(mtc)的治疗。此外，还有多个双重抑制剂正处于临床研究之中。
经文献调研，发现吡啶类母核在药物开发中应用广泛，特别是在受体酪氨酸激酶抑制剂研究领域。吡啶类骨架早已应用于vegfr，c-met抑制剂，多靶点激酶抑制剂和bcr-abl激酶抑制剂，比如regorafenib、sorefinib、rebastinib和golvatinib。
本发明以foretinib和amg458结构为基础，采用吡唑啉酮片段作为侧链氢键结合区，采用吡啶作为母核，侧链区采用不同酰胺结构进行取代，优先采取有利于进入亲水通道的极性酰胺结构取代，得到了一系列活性较好的化合物。