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2.人类每天可以吸入多达12,000l的空气，随之而来的是空气传播的病原体(如细菌、病毒和真菌孢子)进入呼吸道的可能性。为了防止这些空气传播的病原体，肺已经进化出先天防御机制，以最大限度地减少呼吸道感染和定植的可能性。一种这样的机制是粘液清除系统，分泌的粘液借由该系统通过纤毛连同咳嗽的协调跳动清除被向上推出气道。这种持续的肺部“清洁”不断除去吸入的颗粒和微生物，从而降低感染风险。
3.近年来，越来越明确的是粘液凝胶的水合作用对于清除粘液至关重要(boucher 2007；matsui等人,1998)。在正常、健康的气道中，粘液凝胶通常含有97％的水和3％w/v的固体，在这种情况下，粘液会通过粘膜纤毛作用清除。气道粘膜的水合作用受许多离子通道和转运蛋白的协同活动调节。经由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(cftr)和钙激活氯离子传导(cacc；tmem16a)介导的阴离子(cl-/hco
3-)分泌平衡以及通过上皮na
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通道(enac)的na
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吸收决定了气道粘膜的水合状态。当离子通过上皮细胞运输时，水必须渗透性地跟随，因此液体要么被分泌，要么被吸收。
4.在呼吸系统疾病诸如慢性支气管炎和囊性纤维化中，随着水合作用减少和粘液清除率降低，粘液凝胶的固体百分比增加(boucher,2007)。在囊性纤维化中，cftr中功能丧失突变减弱了气道分泌液体的能力，固体百分比％可增加到15％，据信这会导致小气道堵塞和粘液清除失败。增加气道粘液水合作用的策略包括阴离子的刺激从而分泌液体或抑制na
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吸收。为此，刺激tmem16a通道的活性将增加阴离子分泌，从而增加气道粘膜中的积液，使粘液水合并增强粘液清除机制。
5.tmem16a，也称为anoctamin-1(ano1)，是钙激活氯离子通道的分子标识(caputo等人,2008；yang等人,2008)。tmem16a通道响应细胞内钙水平的升高而打开，并允许氯离子、碳酸氢根离子和其他阴离子跨细胞膜双向流动。已经提出功能性tmem16a通道调节经上皮离子转运、胃肠蠕动、伤害感受和细胞移行/增殖(pedemonte和galietta，2014)。
6.tmem16a通道由包括肺、肝、肾、胰腺和唾液腺的不同器官的上皮细胞表达。在气道上皮中，tmem16a在产生粘液的杯状细胞、纤毛细胞和粘膜下腺中高水平表达。从生理学方面讲，tmem16a被动员细胞内钙的刺激激活，特别是嘌呤能激动剂(atp、utp)，其由呼吸上皮响应于呼吸和其他机械刺激(诸如咳嗽)引起的周期性剪切应力而释放。除了增加阴离子分泌导致气道水合作用增强外，tmem16a的激活在碳酸氢盐分泌中也起着重要作用。据报道，碳酸氢盐分泌是粘液特性和控制气道腔ph值的重要调节因子，因此可以控制天然抗菌剂(诸如防御素)的活性(pezzulo等人，2012)。
7.已经在临床上研究了tmem16a经由细胞内钙的升高的间接调节，例如地纽福索(kunzelmann&mall,2003)。尽管在小型患者队列中观察到了令人鼓舞的初步结果，但这种
方法在较大的患者队列中并未带来临床益处(accurso等人2011；kellerman等人2008)。这种缺乏临床效果的原因是阴离子分泌的仅短暂升高，这是由于地纽福索在上皮细胞表面的半衰期短和受体/通路脱敏，以及升高细胞内钙的不良影响，诸如增加杯状细胞释放的粘液(moss,2013)。在低钙升高水平下直接作用于tmem16a以增强通道开放的化合物有望持久增强患者的阴离子分泌和粘液纤毛清除并改善先天防御。由于tmem16a活性与cftr功能无关，tmem16a正向调节剂有可能为所有cf患者和以粘液充血为特征的非cf呼吸系统疾病(包括慢性支气管炎和重度哮喘)提供临床益处。
8.tmem16a调节被认为是一种治疗口干(口干症)的方法，口干症是由sjorgen综合征和放射治疗中的唾液腺功能障碍、干眼症、胆汁淤积和胃肠动力障碍引起的。
9.我们的申请wo2019/145726涉及作为tmem16a的正向调节剂的化合物，因此可用于治疗其中tmem16a的调节起作用的疾病和病症，特别是呼吸系统疾病和病症。
10.本发明人开发了另外的化合物，其是tmem16a的正向调节剂。本发明的许多化合物具有优于wo2019/145726中举例说明的相关化合物的优点。这些优点包括亲脂性降低(由降低的log d值表示)和较低的代谢清除，这些特性导致在全身施用(包括口服)化合物时改善药代动力学(pk)。特别是，亲脂性降低导致在水中的溶解度增加。与wo2019/145726中举例说明的化合物相比，本发明的几种化合物具有改善的溶解度和较低的代谢清除中的一者或两者。这带来了诸如更低的有效剂量、更长的施用后半衰期或在口服施用的情况下更高的生物利用度等优点。