背景技术:
1、癌症是影响人类生命健康与生命质量的第一大原因,也是世界性的难题。临床治疗手段主要包括局部治疗如手术切除、放射治疗和化学疗法等疗法。目前化疗药物有紫杉醇、含铂药物、5-氟尿嘧啶等。然而,广谱抗肿瘤药物也存在一些不良反应,如骨髓毒性、消化道反应、肝毒性等难以控制。
2、联吡啶衍生物是一类具有独特二联吡啶骨架的生物碱,从蓝色链霉菌(streptomyces caeruleus)中发现并分离出第一个联吡啶类化合物——浅蓝霉素careulomycin a(funk,a.;divekar,p.v.caerulomycin,a new antibiotic fromstreptomyces caeruleus baldacci.i.production,isolation,assay,and biologicalproperties[j].can.j.microbiol.1959,5,317-321.),随后又陆续发现了多个衍生物careulomycin b-n及类似物。该类型化合物通常具有独特的2,2′-联吡啶骨架,最初研究发现它们有很强的抗菌及免疫抑制活性。其中发明人分离得到四个联吡啶结构的天然产物如下式1-4所示,有研究发现联吡啶类化合物对肿瘤细胞hl-60、k562、kb和a549的增值均有抑制作用,其中化合物a对hl-60和a549肿瘤细胞的增殖抑制活性分别为1.6μm(ic50)和8.4μm(ic50),化合物b对肿瘤细胞hl-60、k562、kb和a549的增值均有抑制活性,分别为大于50μm(ic50)、1.8μm(ic50)、大于50μm(ic50)和3.1μm(ic50),化合物c与化合物d对hl-60、k562、kb和a549四种肿瘤细胞的增殖抑制活性均大于50μm(ic50)(dx.doi.org/10.1021/np200258h,j.nat.prod.2011,74,1751–1756)。此外,发明人自行测试了化合物a-d对肿瘤细胞hct-116和mda-mb-231的增殖抑制活性均大于30μm(ic50)。
3、
4、前期我们从西太平洋深海来源的放线菌streptomyces sp.bc6次级代谢产物中分离得到多个联吡啶天然产物,经测试发现化合物对多种癌细胞的增殖有一定的抑制作用,但活性有待提高。此次我们通过化学合成得到了一系列联吡啶衍生物,用于治疗癌症相关疾病或病症的用途。
技术实现思路
1、本发明提供了一类联吡啶类化合物或其可药用的盐,此类化合物对多种癌细胞具有抑制细胞增殖作用。本发明亦提供药物组合物及药物,其包括单独的或并与额外抗癌治疗剂或缓解剂组合的本发明的化合物或盐。
2、联吡啶类化合物或其可药用的盐,所述联吡啶类化合物具有如下式i所示结构:
3、
4、式i中:
5、x1、x2、x3分别独立为c原子或n原子且x1、x2、x3中有且仅有一个为n原子,y1、y2不相同且分别独立为c原子或n原子,l为酰胺键、酯键或n原子;
6、ra、rb分别独立为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基或杂环基;

