本公开描述了用作mnk抑制剂的化合物和方法，其可用于治疗神经性疼痛、狼疮、病毒感染诱导的疼痛、covid19相关的急性呼吸窘迫综合征(ards)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、高脂饮食诱导的肥胖症、阿尔茨海默病、脆性x综合征及相关病症。本公开进一步描述了可用于治疗其他疾病类型和涉及异常mnk活性的其他疾病的新颖化学型。
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1、在美国，对疼痛的治疗不足是一个毁灭性的健康问题。所有美国人中的三分之一患有某种形式的慢性疼痛，并且其中这些美国人中的三分之一患有对当前的药物治疗有抗性的疼痛。疼痛造成的经济影响同样巨大，每年约为1000亿美元。以吗啡为代表的阿片类药物或麻醉性镇痛药是对急性和慢性剧烈疼痛的最有效的治疗。然而，它们的临床应用常常受到镇痛耐受发展的阻碍，镇痛耐受需要不断增加剂量才能实现同等的疼痛缓解。此外，这些药物通常对神经性疼痛治疗无效。由于所导致的药物诱导的镇静、体力活动减少、便秘、呼吸抑制、成瘾的可能性很高以及其他副作用，这种复杂的病理生理循环表现出对这些患者的生活质量的严重障碍。
2、神经性疼痛通常随着时间的推移而发展，并且可能受益于干扰涉及其发展和/或持续的通路的治疗。
3、引起神经性疼痛的疾病或损伤可能影响中枢神经系统(cns)、周围神经系统或两者(与仅影响周围神经系统的伤害性疼痛的原因相反)。神经性疼痛的常见原因包括脊髓损伤、多发性硬化症、中枢神经系统缺血、脊神经疾病、糖尿病、其他代谢紊乱、带状疱疹感染、hiv相关神经病、营养缺乏、毒素、恶性肿瘤的远程表现、免疫介导的疾病、对神经干的物理创伤(诸如手术期间)、周围缺血、周围神经病变、神经压迫、化疗或其他药物诱导的神经损伤、放射损伤、关节炎、自身免疫性疾病以及在受影响神经附近区域中的感染。
4、神经性疼痛通常涉及异常的伤害感受器敏感性。伤害感受器是检测疼痛的特殊神经元。伤害感受器敏感性不是固定的；它会随着时间的推移而改变。神经性疼痛的一些原因通过诱导“外周敏化”来影响伤害感受器敏感性。外周敏化包括自发病理活动、异常兴奋性、提高的对化学刺激的敏感性、提高的对热刺激的敏感性、提高的对机械刺激的敏感性以及它们的任何组合。
5、因此，通过首先减少或预防这种外周敏化或者通过降低已经发展的外周敏化的程度来破坏外周敏化可以治疗神经性疼痛。尽管本公开并不限于一种作用机制，但如本文公开的mnk抑制剂可以破坏外周敏化。
6、mnk磷酸化真核翻译起始因子4e(eif4e)以及与某些信使rna(mrna)的3-非翻译区中富含au的元件结合的因子。mnk是ser/thr激酶的亚家族，在系统发育上被认为是ca2+/钙调蛋白依赖性激酶(camk)。mnk通过生长因子刺激的ras/细胞外信号调节激酶通路和应激诱导的p38通路的磷酸化而被激活。
7、通过机械靶向丝裂原激活蛋白激酶(mapk)通路来抑制活性依赖性mrna翻译可以阻断伤害感受器敏化。mapk通路向真核翻译起始因子(eif)4f复合物发出信号，以调节对伤害感受器的敏化。参见，例如，wo2020237167。仍然需要进一步开发用于治疗神经性疼痛的有效疗法。