本发明属于医药领域，具体涉及一种新型螺环类小脑蛋白(cereblon)e3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物。
背景技术：
1、蛋白质降解是一种高度受调的和维持细胞稳态所必需的过程。通过泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway，upp)实现对受损的、错误折叠的或过量蛋白质的选择性鉴别和去除。upp负责清除残次蛋白，具有依赖atp、高效、高度选择性的特点，其催化部分是泛素化e3连接酶，但需要首先募集到需要降解的蛋白。protacs技术基于upp原理设计而成，把目标蛋白配体和e3连接酶的配体用合适的化学键连接起来，从而可以识别靶蛋白且增强连接酶e3与靶蛋白的结合能力，进而靶向泛素化强迫降解靶蛋白，且具有催化剂量、高效、高度选择性等特点。
2、多个泛素分子通过e3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。
3、小脑蛋白(cereblon)是一种沙利度胺的结合蛋白，是e3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，它作为底物受体选择作用于泛素化的蛋白质。cereblon是由人类crbn基因编码的蛋白，cereblon与损伤dna结合蛋白1(ddbl)、cullin-4a(cul4a)以及cullin-1调节器(roci)组成e3泛素连接酶复合体，该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。cereblon是目前已知应用于protacs技术常用的一种e3连接酶。
4、本发明公开了一类新型的螺环化合物，它们可以作为有效的crbn配体，进一步可以合成相应的能使蛋白降解靶向嵌合体的protacs双功能化合物，其可用于治疗各种医学病症，特别是异常细胞增殖。
技术实现思路
1、本发明提供了一种式i所示的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，
4、r1选自氢、-c1-6的烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c1～4亚烷基-or11、-c1～4亚烷基-nr11r12、-c1～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-c1～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)；
5、r11、r12分别独立的选自氢、-c1-6的烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；
6、a环选自其中，a环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的ra1取代；
7、每个ra1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、＝s、＝cra2ra3、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-ora2、-c0～4亚烷基-oc(o)ra2、-c0～4亚烷基-sra2、-c0～4亚烷基-s(o)2ra2、-c0～4亚烷基-s(o)ra2、-c0～4亚烷基-s(o)2nra2ra3、-c0～4亚烷基-s(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-c(o)ra2、-c0～4亚烷基-c(o)ora2、-c0～4亚烷基-c(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2c(o)ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)2ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)ra3、-c0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的ra4取代；
8、每个ra4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、＝s、＝cra2ra3、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-ora2、-c0～4亚烷基-oc(o)ra2、-c0～4亚烷基-sra2、-c0～4亚烷基-s(o)2ra2、-c0～4亚烷基-s(o)ra2、-c0～4亚烷基-s(o)2nra2ra3、-c0～4亚烷基-s(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-c(o)ra2、-c0～4亚烷基-c(o)ora2、-c0～4亚烷基-c(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2c(o)ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)2ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)ra3；
9、ra2、ra3分别独立选自氢、-c1-6的烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；