本发明涉及一类新颖的螺环化合物、它们的盐、含有它们的药物组合物以及它们在人体的治疗中的用途。具体地说，本发明涉及一类化合物，所述化合物是毒蕈碱m1受体和/或m4受体的激动剂，并且因此适用于治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、认知障碍以及由毒蕈碱m1/m4受体介导的其他疾病，以及治疗或缓解疼痛。发明背景毒蕈碱乙酰胆碱受体(machr)是介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统中的作用的g蛋白偶联受体超家族成员。已经克隆了五种machr亚型，即m1至m5。m1machr主要在皮质、海马体、纹状体和丘脑中突触后表达；m2machr主要位于脑干和丘脑中，但是也位于皮质、海马体和纹状体中，在所述皮质、海马体和纹状体中所述m2machr存在于胆碱能突触末端上(langmead等人，2008brjpharmacol)。然而，m2machr还在心脏组织上外周表达(在心脏组织中所述m2machr介导心脏的迷走神经的神经支配)并且在平滑肌和外分泌腺中表达。m3machr以相对低的水平在cns中表达，但在平滑肌和腺组织如汗腺和唾液腺中广泛表达(langmead等人，2008brjpharmacol)。中枢神经系统中的毒蕈碱受体(特别是m1machr)在介导更高的认知加工中起关键作用。与认知损害相关的疾病，如阿尔茨海默氏病，伴随有基底前脑中的胆碱能神经元损失(whitehouse等人，1982science)。在也以认知损害为特征的精神分裂症中，精神分裂症受试者的前额叶皮质、海马体和尾状壳核中的machr密度减小(dean等人，2002molpsychiatry)。此外，在动物模型中，中枢胆碱能通路阻断或损伤导致深度的认知缺陷，并且已经显示非选择性machr拮抗剂在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱分解。这些化合物已经在临床中显示出针对有症状的认知降低的功效，但也产生由周围m2和m3machr刺激而引起的剂量限制性副作用，所述副作用包括胃肠蠕动干扰、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。进一步发现努力致力于鉴别直接m1machr激动剂以靶向认知功能的增加。这类努力产生了一系列激动剂的鉴别，由诸如呫诺美林、af267b、沙可美林、米拉美林和西维美林的化合物例示。这些化合物中的许多已被证明在啮齿动物和/或非人灵长类动物中的认知临床前模型中高度有效。米拉美林已经显示了在啮齿动物中在工作和空间记忆方面针对东莨菪碱诱导的缺陷的功效；沙可美林展示了在狨猴中在视觉物体辨别任务中的功效，并且呫诺美林逆转了在被动回避模式中machr拮抗剂诱导的认知性能缺陷。阿尔茨海默氏病(ad)是影响老年人、从而导致深度记忆损失和认知功能障碍的最常见的神经退行性病症(在2006年全世界有2660万人患病)。所述疾病的病因学很复杂，但特征在于两种标志性脑后遗症：大部分由淀粉样蛋白-β肽(aβ)形成的淀粉样蛋白斑的聚集体以及通过过度磷酸化的τ蛋白形成的神经原纤维缠结。aβ的累积被认为是ad进展中的主要特征，并且因此，用于治疗ad的许多推定疗法当前靶向aβ产生的抑制。aβ来源于膜结合的淀粉样前体蛋白(app)的蛋白水解裂解。通过非促淀粉样蛋白生成(non-amyloidgenic)和促淀粉样蛋白生成的两种途径来加工app。通过γ-分泌酶裂解app为这两种途径所共有，但在前者中，通过α-分泌酶裂解app以得到可溶性appα。裂解位点处于aβ序列内，从而阻止其形成。然而，在促淀粉样蛋白生成途径中，通过β-分泌酶裂解app以得到可溶性appβ以及还有aβ。体外研究已经显示machr激动剂可促进app朝着可溶性、非促淀粉样蛋白生成途径加工。体内研究显示machr激动剂af267b在阿尔茨海默氏病的不同阶段(component)的模型3xtgad转基因小鼠中改变疾病样病理学(caccamo等人，2006neuron)。最后，显示machr激动剂西维美林使阿尔茨海默氏病患者中的aβ脑脊髓液水平得到少量但显著的降低，因此证实了潜在的改善疾病的功效(nitsch等人，2000neurol)。此外，临床前研究已经表明machr激动剂在一系列临床前范例中展现非典型的抗精神病样特征(profile)。machr激动剂呫诺美林使许多多巴胺驱动的行为逆转，所述行为包括大鼠中的安非他命诱导的运动、小鼠中的阿扑吗啡诱导的攀爬、在单侧6-oh-da损伤的大鼠中的多巴胺激动剂驱动的翻转以及在猴(不具有eps易患性)中的安非他命诱导的运动不安定。还已经显示所述machr激动剂抑制a10(但不是a9)、多巴胺细胞放电和条件性回避，并且在大鼠中在前额皮质和伏核中而不是在纹状体中诱导c-fos表达。这些数据都表明非典型的抗精神病样特征(mirza等人，1999cnsdrugrev)。毒蕈碱受体也已涉及成瘾的神经生物学。可卡因和其他成瘾物质的增强作用由中脑内膜多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已经显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在多巴胺能神经传递的调控中起重要作用。例如m(4)(-/-)小鼠展示由于暴露于可卡因所致的显著增强的奖励驱动的行为(schmidt等人psychopharmacology(2011)年8月；216(3)：367-78)。此外，呫诺美林已经展示在这些模型中阻断可卡因的作用。呫诺美林、沙可美林、米拉美林以及西维美林都已经进展到用于治疗阿尔茨海默氏病和/或精神分裂症的临床开发的不同阶段。使用呫诺美林进行的ii期临床研究证实了呫诺美林针对不同认知症状领域的功效，包括与阿尔茨海默氏病相关的行为干扰和幻觉(bodick等人，1997archneurol)。还在精神分裂症患者的小ii期研究中评估了这种化合物，并且当与安慰剂对照相比时得到阳性症状和阴性症状的显著减少(shekhar等人，2008amjpsych)。然而，在所有临床研究中，呫诺美林和其他相关的machr激动剂针对胆碱能副作用展现出不可接受的安全限度，所述胆碱能副作用包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(出汗过多)、多涎(唾液分泌过多)、晕厥以及心动过缓。毒蕈碱受体参与中枢和外周疼痛。疼痛可分为三种不同的类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在保护生物体安全而免受可产生组织损伤的刺激方面具有重要的保护功能，然而需要手术后疼痛的管理。炎症性疼痛可出于许多原因，包括组织损伤、自身免疫应答和病原体侵入而发生，并且通过炎症介质如神经肽和前列腺素的作用触发，其导致神经元炎症和疼痛。神经性疼痛与对非疼痛刺激的异常疼痛感觉相关。神经性疼痛与许多不同的疾病/创伤如脊髓损伤、多发性硬化、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒感染(如hiv或疱疹)相关。由于疾病或化学疗法的副作用，神经性疼痛在癌症中也是常见的。已经显示毒蕈碱受体的活化通过活化脊髓中的受体和大脑中的较高疼痛中心而在许多疼痛状态下是镇痛的。已经显示通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增加内源性乙酰胆碱水平、用激动剂或变构调节剂直接活化毒蕈碱受体具有镇痛活性。相比之下，用拮抗剂或使用敲除小鼠阻断毒蕈碱受体增加疼痛敏感性。m1受体在疼痛中的作用的证据由d.f.fiorino和m.garcia-guzman，2012综述。最近，已经鉴别了少量化合物，所述化合物展现了相对于外周表达的machr亚型对m1machr亚型的选择性改善(bridges等人，2008bioorgmedchemlett；johnson等人，