本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,具体涉及咪唑并吡啶类化合物、包含该化合物的药物组合物及其制备方法和用途。
技术背景
信号传导与转录激活因子(stat)是一类双功能蛋白,具有信号转导和转录激活双重功能。其被不同的细胞因子和生长因子受体激活后,发生磷酸化、二聚化,从细胞质转位到细胞核内,与dna结合后进而调控相应的靶基因的转录和表达。作为stat家族的重要成员,stat3负责调控细胞的生长、增值、分化以及凋亡等一系列重要生理过程。然而,研究发现stat3持续性激活及异常高表达,能够诱导细胞增殖、侵袭、迁移,抑制细胞凋亡,促进血管生成,在肿瘤的发生发展转移过程中发挥重要的作用。因此,靶向stat3抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究前沿中的热点。
另外,stat3还可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用,从而交联、激活、放大肿瘤的相关效应,极大程度上促进了肿瘤的发生发展与转移。因此抑制stat3信号通路可以抑制多个肿瘤靶点发挥效应。其中令人关注的是,stat3抑制剂同时可以作用于egfr(epidermalgrovthfactorreptor)发挥效应,当该抑制剂与egfr抑制剂联合用药时,可以延缓egfr药物获得性耐药的产生、延长其临床使用寿命,具有重要的临床意义。
综上所述,靶向stat3的特异性抑制剂研究已经成为研发的热点,但现今为止已研发的药物,都存在药效作用小、选择性低、成药性差等不同程度、不同方面的缺点,限制了stat3抑制剂的临床应用与后期开发。而stat3作为一个具有前景的肿瘤治疗靶点,迫切需要开发新的一类化合物,能特异性的抑制stat3。
技术实现要素:
本发明的目的在于克服现有技术中的stat3的特异性抑制剂药效作用小、选择性低、成效性差等问题,提供了一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物。
本发明的第二目的是提供上述咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案予以实现的:
一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物,所述化合物的结构通式如式(i)所示:
其中,n为0、1或2;
r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、三氟甲基、取代或非取代的c1-6烷基、取代或非取代的c1-6烷氧基、取代或非取代的c1-6烷基氨基,取代或非取代的c3-8的环烷基、取代或非取代的c3-8的环烷氧基、取代或非取代的c3-8的环烷基氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的含有选自n和o中的1-2个杂原子的3元至8元杂环基、-cora、-co2ra、-conrarb、-nrac(o)rb、-nraso2rb、-sra、-sora、-so2ra、-so2nrarb、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb,所述取代是指至少1个位点被以下取代基取代:卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、三氟甲基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基氨基;
其中所述ra和rb各自独立地为氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基,芳基,杂芳基;
r5为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、三氟甲基、取代或非取代的c1-8烷基、取代或非取代的c1-8烷氧基、取代或非取代的c1-c8烷基氨基、取代或非取代的c3-8的环烷基、取代或取代的c3-c8环烷氧基、取代或非取代的c1-8烷基氨基、取代或非取代的芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基为呋喃、噻吩、吡咯、恶唑、噻唑、咪唑、吡唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑、苯并噻唑、苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉或萘基,所述取代是指至少1个位点被以下取代基取代:卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、三氟甲基、甲硫基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基氨基;
r6为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、三氟c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷基氨基。

