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一种1H-吡咯[2,3-b]吡啶化合物及其合成方法和应用

作者:瑞禧生物 发布时间:2024-06-11 09:16:08 次浏览

本发明涉及小分子药物领域,具体地,本发明涉及一种1h-吡咯[2,3-b]吡啶化合物,以及此类化合物的使用方法。
背景技术:
1、免疫疗法是当今最火热的癌症治疗方式,被誉为癌症治疗的第三次革命。到目前为止,免疫治疗已经发展出了多种形式:靶向抗体、癌症疫苗、过继细胞疗法、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂、细胞因子和免疫佐剂。在免疫系统中,t细胞发挥着关键作用。发育成熟的t淋巴细胞随血流进入人体外周免疫器官,并可经淋巴管以及外周血进行再循环,发挥细胞免疫及免疫调节等功能。
2、t细胞的表面带有一种特殊的受体,即t细胞受体(t cell receptor,tcr),可以识别抗原如细菌、病毒和受感染或癌变的体细胞表面上的小蛋白片段,并将胞外识别转化为可向细胞内部传递的信号,通过诱导tcr邻近酪氨酸激酶活化,促进信号传递复合物组装,活化下游mapk、pkc以及钙离子等信号途径,最终活化相应的转录因子,调控效应蛋白分子的表达,完成t细胞的活化。
3、tcr信号的起始以及传递都受到精细的调控,包括正向以及负向的调控方式,其平衡一旦被破坏,将会影响免疫反应的效应或诱发自身免疫性。目前研究最多的负向调控机制是由抑制性受体介导的调控,如ctla4和pd-1早已作为抗肿瘤治疗的靶点在这几年炙手可热。tcr相关蛋白,包括hpk1,lck,glk,pckθ,itk等,成为药物工作者关注的热点。
4、造血祖细胞激酶1(hpk1)是一种免疫抑制调节激酶,也是一种t细胞受体(tcr)的负调节因子,会破坏tcr信号复合体的稳定性。hpk1激酶可以介导t细胞功能障碍,抑制多种细胞的免疫功能,而灭活其结构域足以引发抗肿瘤免疫反应效应。因而,hpk1是极为重要的肿瘤免疫治疗候选靶点,hpk1抑制剂有望成为肿瘤免疫治疗的新星和免疫检查点抑制剂的新搭档。
5、十多年前,研发人员就发现了hpk1可能是一种潜在的癌症免疫治疗靶点,已经有几个化合物进入临床研究,如cfi-402411、bgb-15025、prj1-3024等,但截止目前尚还没有相关药物上市。在hpk1抑制剂的开发上,所面临的挑战主要是hpk家族成员功能不同,设计高选择性、高抑制活性的化合物难度较大。因而,针对tcr相关蛋白的新型药物仍然是人民健康与医药研究的迫切需要。