本发明涉及环稠合的噻唑啉2-吡啶酮，制备这类化合物的方法，它们在治疗和/或预防结核感染中的用途，用于其治疗用途的方法和含有任何这类化合物的药物组合物。具体而言，本发明涉及所述环稠合的噻唑啉2-吡啶酮与抗结核药物的组合，这种组合在治疗和/或预防结核感染中的用途，用于其治疗用途的方法和含有任何这种组合的药物组合物。 背景技术 结核(tb)感染了世界上至少30％的人口。每年约有900万新感染患者，约150万人死亡。治疗结核(tb)的主要障碍是结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)(mtb)对目前可用的抗生素的顽固性，这需要冗长的治疗方案，所述治疗方案并不总是根除结核细菌。 tb的主要原因是结核分枝杆菌(mtb)。然而，还存在其他导致分枝杆菌的结核，例如牛分枝杆菌(m.bovis)、非洲分枝杆菌(m.africanum)、坎纳分枝杆菌(m.canetti)和田鼠分枝杆菌(m.microti)。 患有结核的患者可能具有活动性结核或潜伏性结核。活动性结核意味着结核细菌在体内繁殖和扩散，导致组织损伤。感染活动性结核的患者感到不适。常见的症状是咳嗽不会消失、咳血和体重减轻。此外，患有活动性结核的患者具有感染性，即可以将结核传播给其他人。当患者说话、咳嗽、打喷嚏等时，结核会通过空气传播。 潜伏性结核，也可称为休眠、慢性或持久性结核，意味着结核细菌不会繁殖到体内可检测的水平。通常，感染潜伏性结核的人没有症状并且没有传染性。休眠期可以持续很长时间，甚至持续至感染者的整个生命期。然而，结核感染可能会被重新激活为活动性结核。特别是，这可能发生在患有免疫系统缺陷或服用免疫抑制剂的患者中。 可以通过结核菌素皮肤试验或血液检测来检测对结核的暴露。目前没有诊断测试可以区分已经暴露并清除感染的患者与被潜伏性感染的患者。通过痰涂片或痰培养检测活动性肺结核。 药物敏感结核的当前治疗和预防是基于包括异烟酰(异烟酰肼，inh)的组合疗法。在标准临床实践中，异烟肼与利福平(rif)、乙胺丁醇(emb)和吡嗪酰胺(pza)在6个月的方案中组合使用来治疗药物敏感的活动性mtb感染。抗生素治疗的长持续时间有着严重的副作用，并且结核细菌的根除通常是不完全的。此外，这种长期抗生素治疗导致耐药性结核的增加，例如多药耐药性结核，其占新结核病例的3.5％和经在先治疗的病例的20％。此外，感染潜伏性mtb的人用9个月的inh或12周的inh和利福喷丁预防性治疗，以防止细菌再活化。 感染患者的mtb可分为所谓的非顽固菌(nonpersister)和顽固菌(persister)。虽然非顽固菌可以用常用的结核抗生素根除，但顽固菌对这些抗生素耐受。mtb顽固菌对治疗的顽固性导致耐药性增加。 因此，时常缺乏完全结核根除、耐药性和/或治疗时间长是与当前结核治疗相关的主要挑战。 pct/ep2015/076578公开了环稠合的噻唑啉2-吡啶酮，制备这些化合物的方法，以及它们在治疗和/或预防细菌感染(例如衣原体)中的用途。提到了环稠合的噻唑啉2-吡啶酮可以与另一种治疗剂如抗生素组合施用。没有提到使用环稠合的噻唑啉2-吡啶酮来抑制生物膜形成或治疗结核。 wo2014/185853公开了环稠合的2-吡啶酮，其显示出降低衣原体的感染性。没有提到结核的治疗。 需要替代和/或改进的结核治疗方法。特别地，需要缩短治疗持续时间、降低耐药性和/或允许完全或几乎完全的结核根除的结核治疗。 本发明的目的是提供可用于治疗和/或预防结核的化合物。此外，本发明的目的是提供可与现有治疗剂如异烟肼组合使用来改善结核的治疗和/或预防的化合物。 技术实现要素： 本发明提供一种组合，其包括： (i)抗结核药物，或其药学上可接受的盐；和 (ii)式ii的化合物，或其药学上可接受的盐， 其中 r1选自下组： a)c(o)oh， b)四唑基， c)ch2oh， d)c(o)nr6ar6b， e)c(o)nhso2r7， f)c(o)or8， g)nh2， h)h， i) j) 和 k) r2选自下组： a)h， b)cl、f、br或i， c)ch2oh， d)c1-c4烷基，和 e)ny1y2， r3选自下组： a)1-萘基、2-萘基或1-萘氧基，其各自独立地取代有0、1、2或3个取代基，所述取代基选自由甲基、氟、氯、溴、氰基和甲氧基组成的组， b)取代有0、1、2或3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组， c)取代有0、1、2或3个取代基的氨基苯基，所述取代基独立地选自由甲基、氟、氯和三氟甲基组成的组， d)2-(3-甲基)苯基亚甲基， e)苯并噻吩-2-基， f)h或c1-c4烷基， g)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-氧基， h)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-基， i)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-8-氧基，和 j)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-8-基， r4选自下组： a)取代有0、1、2、3或4个氟的c1-c4烷基， b)c3-c6环烷基， c)取代有0、1、2、3或4个氟的c1-c4烷氧基， d)c3-c6环烷氧基, e)3、4、5或6元杂环， f)n-甲基-3-吲哚基，和 h)nr9r10， r5选自下组： a)h， b)取代有0、1、2或3个甲基的苯基， c)苄基， d)噻吩基， e)c1-c4烷氧基，和 f)3、4、5或6元杂环。 还提供了本文所述的组合，其用作治疗用药物。 此外，还提供了本文所述的组合，其用于治疗和/或预防结核。 此外，还提供了本文所述的组合在制造用于治疗和/或预防结核的药物中的用途。 还提供了用于治疗和/或预防结核的方法，其包括将有效量的本文所述的组合施用至对其有需要的哺乳动物，例如人或动物。 本发明还提供了本文所述的式ii的化合物，其用于治疗和/或预防结核。 还提供了本文所述的式ii的化合物在制造用于治疗和/或预防结核的药物中的用途。 还提供了用于治疗和/或预防结核的方法，其包括将有效量的本文所述的式ii的化合物施用至对其有需要的哺乳动物，例如人或动物。 还提供了式iiia和/或式iiib的化合物或其药学上可接受的盐: 其中a-选自：coo-、或c(o)n-so2r7，并且 其中r2、r3、r4、r5、r7和x可以如对式ii所述。 还提供了式iiia的化合物和/或式iiib的化合物，其用作治疗用药物。 本发明还提供了式iv的化合物或其药学上可接受的盐： r2、r3、r4和r5可以是如对式ii所述。还提供了作为治疗用药物的式iv的化合物。 附图说明 图1示出了药物利福平(rif)、吡嗪酰胺(pza)和乙胺丁醇(emb)的化学结构。 图2示出了药物贝达喹啉、乙硫异烟胺、迪拉马尼和普利妥马尼的化学结构。 图3示出了式iiia和式iiib的化合物。 图4示出了式iva1、iva2、iva3和iva4的化合物。 图5a示出了含有0.05％dmso并接种有1.959×108cfu的结核分枝杆菌的琼脂板，以及在接种时置于板上的沾有5μl水的圆盘。在5％co2中于37℃温育4周后采集照片。 图5b示出了含有0.05％dmso并接种有1.959×108cfu的结核分枝杆菌的琼脂板，以及在接种时置于板上的沾有5μl的0.5mg/mlinh的圆盘。在5％co2中于37℃温育4周后采集照片。 图5c显示含有25μm(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸的dmso溶液并接种有1.959×108cfu的结核分枝杆菌的琼脂板，以及在接种时置于板上的沾有5μl水的圆盘。在5％co2中于37℃温育4周后采集照片。 图5d示出了含有25μm(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸的dmso溶液并接种有1.959×108cfu的结核分枝杆菌的琼脂板，以及在接种时置于板上的沾有5μl的0.5mg/mlinh的圆盘。在5％co2中于37℃温育4周后采集照片。 图6示出了在分别添加异烟肼、异烟肼和本文所述的实施例1化合物的组合以及异烟肼和本文所述的实施例19化合物的组合之后，处理/未处理的结核菌的菌落形成单位的比例。 图7示出了式va1、式va2、式va3和式va4的化合物。 图8a示出了浮游、充气培养物中的wtmtb生长。 图8b示出了用于针对cfu测定活mtb的平板接种的wtmtb。 图8c示出了当inh和实施例1的化合物不存在时，在琼脂板上接种的wtmtb生长的照片。 图8d示出了在用于inh的琼脂板上接种的wtmtb生长的照片。 图8e示出了在用于实施例1化合物的琼脂板上接种的wtmtb生长的照片。 图8f示出了在用于inh和实施例1化合物的组合的琼脂板上接种的wtmtb生长的照片。 图9a示出了浮游、充气培养物中的katgfasaa6mtb生长。 图9b示出了用于针对cfu测定活mtb的平板接种的katgfasaa6mtb。 图9c示出了当inh和实施例1的化合物不存在时，在琼脂板上接种的katgfasaa6mtb生长的照片。 图9d示出了在用于inh的琼脂板上接种的katgfasaa6mtb生长的照片。 图9e示出了在用于实施例1化合物的琼脂板上接种的katgfasaa6mtb生长的照片。 图9f示出了在用于inh和实施例1化合物的组合的琼脂板上接种的katgfasaa6mtb生长的照片。 具体实施方式 本发明提供一种组合，其包括： (i)抗结核药物，或其药学上可接受的盐；和 (ii)式ii的化合物，或其药学上可接受的盐， 其中 r1选自下组： a)c(o)oh， b)四唑基， c)ch2oh， d)c(o)nr6ar6b， e)c(o)nhso2r7， f)c(o)or8， g)nh2， h)h， i) j) 和 k) r2选自下组： a)h， b)cl,f,br或i， c)ch2oh， d)c1-c4烷基，和 e)ny1y2， r3选自下组： a)1-萘基、2-萘基或1-萘氧基，其各自独立地取代有0、1、2或3个取代基，所述取代基选自由甲基、氟、氯、溴、氰基和甲氧基组成的组， b)取代有0、1、2或3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组， c)取代有0、1、2或3个取代基的氨基苯基，所述取代基独立地选自由甲基、氟、氯和三氟甲基组成的组， d)2-(3-甲基)苯基亚甲基， e)苯并噻吩-2-基， f)h或c1-c4烷基， i)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-氧基，和 j)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-基， r4选自下组： a)取代有0、1、2、3或4个氟的c1-c4烷基， b)c3-c6环烷基， c)取代有0、1、2、3或4个氟的c1-c4烷氧基， d)c3-c6环烷氧基, e)3、4、5或6元杂环， f)n-甲基-3-吲哚基，和 h)nr9r10， r5选自下组： a)h， b)取代有0、1、2或3个甲基的苯基， c)苄基， d)噻吩基， e)c1-c4烷氧基，和 f)3、4、5或6元杂环。 除非另有说明，否则以下定义适用于本文的全部内容。 r6a选自由h和c1-c4烷基组成的组， r6b选自由h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基和异烟酰氨基组成的组， r7是so2c1-c4烷基或so2苯基， r8表示2-{2-[1-(羟甲基)丙氨基]乙氨基}丁基), r9a表示c1-c4烷基， r9b表示c1-c4烷基， r10表示c1-c4烷基，或 r9和r10一起形成ch2(ch2)mch2。 y1和y2各自独立地表示氢、甲基、ch3s(o)2或c(o)ch3，或y1和y2一起形成ch2ch2ch2ch2或ch2ch2ch2ch2ch2。 x是s、so或so2。 m是1、2或3。 术语“c1-c4烷基”表示1至4个碳原子的直链或支化的、饱和或不饱和烷基。“c1-c4烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。 术语“c1-c4烷氧基”表示与氧原子连接的本文所述的c1-c4烷基。“c1-c4烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和丁氧基。 术语“c3-c6环烷基”表示由3、4、5或6个碳原子组成的饱和或不饱和非芳族单环。“c3-c6环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。 术语“c3-c6环烷氧基”表示与氧原子连接的由3、4、5或6个碳原子组成的饱和或不饱和非芳族单环。“c3-c6环烷氧基”的实例包括但不限于环丙氧基、环丙氧基亚甲基、环丁氧基、环丁氧基亚甲基、环戊氧基、环戊氧基亚甲基、环己氧基和环己氧基亚甲基。 术语“3元杂环”表示3元饱和或不饱和杂环。3元饱和杂环的实例包括但不限于氮杂环丙烷、氧杂环丙烷和硫杂环丙烷。3元不饱和杂环的实例包括但不限于氮杂环丙烯(azirine)、氧杂环丙烯(oxirene)和硫杂环丙烯(thiirene)。 术语“4元杂环”表示4元饱和或不饱和杂环。4元杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷(oxethane)和硫杂环丁烷。 术语“5元杂环”表示5元饱和或不饱和杂环。5元杂环的实例包括但不限于吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑烷、吡唑烷、pxazolidine、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑。 术语“6元杂环”表示6元饱和或不饱和杂环。6元杂环的实例包括但不限于哌啶、吡啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。 抗结核药物应理解为抵抗结核菌的药物。抗结核药物可以减少、基本上消除或根除结核菌。抗结核药物也可以称为抗结核药或治疗结核的药物。 可以与本文所述的ii型化合物组合使用的抗结核药物的实例包括一线抗结核药物、二线抗结核药物和/或三线抗结核药物。 一线抗结核药物可以是下述中的至少一种：异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平、链霉素。例如，抗结核药物可以是下述中的至少一种：异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平。在实例中，抗结核药物可以是异烟肼，其可选地与乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平中的至少一种组合。 二线抗结核药物可以是下述中的至少一种： 氨基糖苷，例如阿米卡星或卡那霉素， 多肽，例如卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素， 氟喹诺酮，例如环丙沙星(cip)、左氧氟沙星、莫西沙星(mxf)； 硫代酰胺，例如乙硫异烟胺、丙硫异烟胺， 环丝氨酸， 特立齐酮。 三线抗结核药物可以是下述中的至少一种： 利福布汀， 大环内酯，例如克拉霉素(chlaritromycin)(cllr)， 利奈唑胺(lzd)， 硫醚嗪， 精氨酸， 维生素d， 贝达喹啉， 普利妥马尼(pretomanid)， 迪拉马尼(delamanid)。 可与本文所述的式ii的化合物组合使用的抗结核药物的实例包括异烟肼、吡嗪酰胺、普利妥马尼、迪拉马尼、贝达喹啉、链霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、环丝氨酸、特立齐酮、硫代酰胺、丙硫异烟胺和4-氨基水杨酸。例如，抗结核药物可以是异烟肼和/或4-氨基水杨酸。在另一实例中，抗结核药物可以是异烟肼和/或贝达喹啉，其可选地与乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平中的至少一种组合。 除了本文所述的式ii的化合物之外或作为另一选择，提供了wo2014/185853和/或pct/ep2015/076578中描述的化合物并通过引用并入。这些化合物可与本文所述的抗结核药物组合使用和/或用于治疗和/或预防结核。 在本文中，异烟酰肼具有如下所示的化学结构。异烟酰肼也称为异烟肼(isoniazid)(inh)。在本文中，术语异烟酰肼、异烟肼和inh可互换地使用。 在本文中，药物利福平(rif)、吡嗪酰胺(pza)和/或乙胺丁醇(emb)应理解为具有图1所示的化学结构。此外，贝达喹啉、乙硫异烟胺、迪拉马尼和普利妥马尼应理解为具有图2所示的化学结构。 出乎意料地，本发明的发明人发现了本文所述的式ii的化合物可用于治疗和/或预防结核。 式ii的化合物可单独地或与抗结核药物(例如inh)组合使用。 在实例中，提供了本文所述的组合，其中抗结核药物是异烟肼。 在另一实例中，提供了一种组合，其包括： (i)式i的化合物(即，异烟酰肼)，或其药学上可接受的盐， 和 (ii)式ii的化合物，或其药学上可接受的盐， 其中 r1选自下组： a)c(o)oh， b)四唑基， c)ch2oh， d)c(o)nr6ar6b， e)c(o)nhso2r7， f)c(o)or8， g)nh2， h)h， i) j) 和k) r2选自下组： a)h， b)cl、f、br或i， c)ch2oh， r3选自下组： a)1-萘基、2-萘基或1-萘氧基，其各自独立地取代有0、1、2或3个取代基，所述取代基选自由甲基、氟、氯、溴、氰基和甲氧基组成的组， b)取代有0、1、2或3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组， c)取代有0、1、2或3个取代基的氨基苯基，所述取代基独立地选自由甲基、氟、氯和三氟甲基组成的组， d)2-(3-甲基)苯基亚甲基， e)苯并噻吩-2-基， f)h或c1-c4烷基， i)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-氧基，和 j)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-基， r4选自下组： a)取代有0、1、2、3或4个氟的c1-c4烷基， b)c3-c6环烷基， c)取代有0、1、2、3或4个氟的c1-c4烷氧基， d)c3-c6环烷氧基, e)2-噻吩基， f)n-甲基-3-吲哚基，和 h)nr9r10， r5选自下组： a)h， b)取代有0、1、2或3个甲基的苯基， c)苄基， d)噻吩基， e)c1-c4烷氧基，和 f)1-三唑基。 其中r1、r2、r3、r4、r5、m和x的其它值现如下所述。应明白这些值适用于本发明的任何式ii的化合物。 r1可以是c(o)oh或四唑基。例如r1可以是c(o)oh。 r2可以是h。 r3可选自下组： a)1-萘基、2-萘基或1-萘氧基，其各自独立地取代有0、1、2或3个取代基，所述取代基选自由甲基、氟、氯、氰基和甲氧基组成的组，和 b)取代有0、1、2或3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组。 此外，r3可选自下组： 1-萘基、2-萘基、4-甲基-1-萘基、4-氟-1-萘基、4-溴-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、1-萘氧基、3-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2,3-二氯苯基、2-(3-甲基)苯基亚甲基、2,3-二甲苯基氨基、3-三氟甲基苯基和苯并噻吩-2-基。 在又一个实例中，r3可选自下组： a)1-萘基、2-萘基或1-萘氧基，其各自独立地取代有0、1、2或3个取代基，所述取代基选自甲基、氟、氯、氰基和甲氧基组成的组。例如，r3可以是1-萘基。 r4可以是c2-c6环烷基。例如，r4可以是环丙基。 r5可以是h。 x可以是s或so。例如，x可以是s。在另一实例中，x可以是so。在又一个实例中，x可以是so2。 式ii的化合物可作为式iia或式iib存在，其中r1、r2、r3、r4、r5和x可具有本文所述的值。 此外，式ii的化合物可作为式iia1和式iia2的顺式立体异构体或作为式iia3或式iia4的反式立体异构体存在。r1、r2、r3、r4、r5和x可具有本文所述的值。 当r5是氢时，式ii的化合物可示为式iia5、式iia51或式iia5的化合物。式iia5的化合物可以是包括式iia51或式iia52的化合物的外消旋物。对于这些化合物，r1、r2、r3、r4和x可具有本文所述的值。 如本文所述，对于本发明的化合物，x可以是s、so或so2。因此，当x是s时，双环环结构含有硫化物。当x是so时，双环环结构含有亚砜。当x是so2时，双环环结构含有砜。 举例而言，式iia51的化合物可作为式iia511、式iia512或式iia513的化合物存在。r1、r2、r3和r4可具有本文所述的值。应明白式iia511的化合物中的x是s，式iia512的化合物中的x是so，式iia513的化合物中的x是so2。此外，虽然亚砜通常用硫原子和氧原子之间的双键表示(例如在式iia512的化合物中)，但应明白亚砜的硫原子是手性中心，因此可以在亚砜手性中心展现r或s立体化学。 当r1是诸如c(o)oh、四唑或c(o)nhso2r7等酸基ah时，式ii的化合物可与抗结核药物(例如异烟肼)形成盐，从而提供式iiia或式iiib的盐。对于这些化合物，a-、r2、r3、r4、r5、r7和x可具有本文所述的值。应明白可用另一种抗结核药物(例如贝达喹啉)替代式iiia或式iiib的异烟肼。 本发明提供式iiia和/或式iiib的盐。此外，应明白式iiib的盐可作为立体异构体存在，并且本发明提供所有此类立体异构体。式iiia和/或式iiib的盐可与抗结核药物(例如异烟肼或贝达喹啉)组合使用。作为另一选择，其可原样使用，可选地与药物赋形剂、稀释剂和/或载剂一起使用。例如，式iiia和/或式iiib的盐可用于预防结核。在本文中，式iiia和/或式iiib的盐也称为式iiia和/或式iiib的化合物。 此外，本发明提供式iv的化合物，或其药学上可接受的盐。r2、r3、r4、r5和x可具有本文所述的值。式iv的化合物可通过将异烟肼与本发明的式ii的化合物(其中r1是c(o)oh)反应而提供。在该反应中，r1可由c(o)oh转化为c(o)cl，然后与式iv的化合物反应。式iv的化合物可与异烟肼组合提供。作为另一选择，其可原样使用，可选地与药物赋形剂、稀释剂和/或载体组合使用。 式iv的化合物可作为式iva的化合物或作为式ivb的化合物存在。r2、r3、r4、r5和x可具有本文所述的值。例如，r5可以是氢，x可以是s、so或so2。 式iva的化合物可作为顺式和反式立体异构体存在。本发明涵盖被称为式iva1、iva2、iva3和iva4的化合物的所有这些化合物，其化学结构在图5示出。 作为式iva的化合物的实例，本发明提供了{7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(2-异烟酰肼基)甲醛。 此外，应明白可使用另一种抗结核药物代替式iv的异烟肼部分。 本发明还提供一种组合，其包括 (i)包括抗结核药物(例如异烟酰肼或贝达喹啉)或其药学上可接受的盐或者由此组成的组合物，和 (ii)包括本文所述的式ii的化合物或其药学上可接受的盐或者由此组成的组合物。 此外，本文所述的组合可作为部件盒提供。因此，提供了部件盒，其包括： (i)包括抗结核药物(例如异烟酰肼或贝达喹啉)或其药学上可接受的盐或者由此组成的组合物，和 (ii)包括本文所述的式ii的化合物或其药学上可接受的盐或者由此组成的组合物。 本文所述的组合可作为单一组合物提供，其包括： (i)抗结核药物(例如异烟酰肼或贝达喹啉)或其药学上可接受的盐，和 (ii)本文所述的式ii的化合物或其药学上可接受的盐。 例如，单一组合物可以作为片剂、锭剂或糖浆提供。 本文描述的组合(例如部件盒)还可包括使用说明。例如，使用说明可以是单独、相继或同时使用下述组合物的说明：(i)包括抗结核药物(例如异烟酰肼或贝达喹啉)或其药学上可接受的盐或者由此组成的组合物，和(ii)包括本文所述的式ii的化合物或其药学上可接受的盐或者由此组成的组合物。 本文所述的抗结核药物可选自下述中的至少一种：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、普利妥马尼、迪拉马尼、贝达喹啉、链霉素、左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星、环丝氨酸、特立齐酮、硫代酰胺、丙硫异烟胺、氯苯吩嗪和4-氨基水杨酸。例如，本文所述的抗结核药物可选自下述中的至少一种：异烟酰肼、贝达喹啉、乙硫异烟胺、普利妥马尼、4-氨基水杨酸。在实例中，抗结核药物可以是异烟酰肼和/或贝达喹啉，其可选地与乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平中的至少一种组合。在另一实例中，抗结核药物可以如本文别处所述。本发明的组合还可包括选自由利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和4-氨基水杨酸组成的组中的药物。特别地，本发明的组合还可包括选自由利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成的组中的药物。 在实例中，本文所述的抗结核药物可包括异烟酰肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，或者由此组成。 此外，在实例中，本文所述的抗结核药物并非仅由利福平、吡嗪酰胺或乙胺丁醇组成。因此，当使用利福平、吡嗪酰胺或乙胺丁醇时，其可以或应当与另一种抗结核药物组合使用。 本文所述的组合可包括式ii的化合物，其选自下述中的至少一种： (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-8-基)甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-氟-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(3-噻吩基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-甲基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (n-甲基甲氧基氨基){(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-苯基-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(间甲苯基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-3-(羟甲基)-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(2-噻吩基)-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 8-苄基-5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酰胺 {(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(苯磺酰氨基)甲醛 (3r)-7-异丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-甲基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(对氯苯基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 {(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(甲磺酰氨基)甲醛 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(间甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-异丙基-4-氧代-6-[2-(间甲苯基)乙基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-6-[(1-萘氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(4-溴-1-萘基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (3r)-7-环丙基-5-(羟甲基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-3-氨基-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (2r,3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-2-苯基-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (2s,3r)-7-环丙基-2-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸2-{2-[1-(羟甲基)丙氨基]乙氨基}丁基酯 {7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(2-异烟酰肼基)甲醛 7-环丙基-6-[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-(二甲氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-5-溴-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1,1-二氧代-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氨基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-氧代-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-乙氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-异丁氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-(环丙基甲氧基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-8-基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-8-氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 或上述化合物中任一种的药学上可接受的盐。 在另一实例中，本文所述的组合可包括式ii的化合物，其选自下述中的至少一种： (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-8-基)甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-氟-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-甲基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (n-甲基甲氧基氨基){(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (3r)-7-环丙基-6-[(2-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-3-(羟甲基)-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(2-噻吩基)-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酰胺 {(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(苯磺酰氨基)甲醛 (3r)-7-异丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-甲基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(对氯苯基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 {(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(甲磺酰氨基)甲醛 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(间甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-异丙基-4-氧代-6-[2-(间甲苯基)乙基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-6-[(1-萘氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(4-溴-1-萘基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (3r)-7-环丙基-5-(羟甲基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-3-氨基-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (2r,3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-2-苯基-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (2s,3r)-7-环丙基-2-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸2-{2-[1-(羟甲基)丙氨基]乙氨基}丁基酯 {7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(2-异烟酰肼基)甲醛 7-环丙基-6-[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-(二甲氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-5-溴-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1,1-二氧代-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氨基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-氧代-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-乙氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-异丁氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-(环丙基甲氧基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-8-基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-8-氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 或上述化合物中任一项的药学上可接受的盐。 在又一个实例中，本文所述的组合可包括式ii的化合物，其选自下述中的至少一种： 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(3-噻吩基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-苯基-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(间甲苯基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 8-苄基-5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 或上述化合物中任一项的药学上可接受的盐。 在另一实例中，本文所述的组合可包括式ii的化合物，其选自下述中的至少一种： (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-8-基)甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-氟-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(3-噻吩基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-甲基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (n-甲基甲氧基氨基){(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-苯基-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(间甲苯基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-3-(羟甲基)-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(2-噻吩基)-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 8-苄基-5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酰胺 {(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(苯磺酰氨基)甲醛 (3r)-7-异丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-甲基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(对氯苯基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 {(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(甲磺酰氨基)甲醛 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(间甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-异丙基-4-氧代-6-[2-(间甲苯基)乙基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-6-[(1-萘氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(4-溴-1-萘基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (3r)-7-环丙基-5-(羟甲基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-3-氨基-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (2r,3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-2-苯基-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (2s,3r)-7-环丙基-2-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 或上述化合物中任一项的药学上可接受的盐。 在另一实例中，本文所述的组合可包括式ii的化合物，其选自下述中的至少一种： (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-8-基)甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-氟-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(3-噻吩基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-甲基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (n-甲基甲氧基氨基){(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}甲醛 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-苯基-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(间甲苯基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-3-(羟甲基)-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(2-噻吩基)-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 8-苄基-5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酰胺 {(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(苯磺酰氨基)甲醛 (3r)-7-异丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-甲基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(对氯苯基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 {(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(甲磺酰氨基)甲醛 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(间甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-异丙基-4-氧代-6-[2-(间甲苯基)乙基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-6-[(1-萘氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(4-溴-1-萘基)甲基]-7-环丙基-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (3r)-7-环丙基-5-(羟甲基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-3-氨基-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-4-茚满酮 (2r,3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-2-苯基-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (2s,3r)-7-环丙基-2-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 或上述化合物中任一项的药学上可接受的盐。 在另一实例中，本发明提供式ii的化合物，其可以作为本文所述的组合的一部分和/或用在本文所述的组合中，所述化合物选自下述中的至少一种： 7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸2-{2-[1-(羟甲基)丙氨基]乙氨基}丁基酯 {7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(2-异烟酰肼基)甲醛 7-环丙基-6-[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-(二甲氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-5-溴-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1,1-二氧代-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氨基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-氧代-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-乙氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-异丁氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-(环丙基甲氧基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-5-氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-8-基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1h-萘-8-氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 或上述化合物中任一项的药学上可接受的盐。还提供了此段中描述的式ii的原样化合物。 在另一实例中，本文所述的组合可包括式ii的化合物，其选自下述中的至少一种： (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-8-基)甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-氟-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(间甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸2-{2-[1-(羟甲基)丙氨基]乙氨基}丁基酯 {7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(2-异烟酰肼基)甲醛 (3r)-7-环丙基-6-[(2-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-甲基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 或上述化合物中任一项的药学上可接受的盐。 在另一实例中，本文所述的组合可包括式ii的化合物，其选自下述中的至少一种： (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-8-基)甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-氟-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3s)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(间甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸2-{2-[1-(羟甲基)丙氨基]乙氨基}丁基酯 {7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满基}(2-异烟酰肼基)甲醛 (3r)-7-环丙基-6-[(2-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-6-[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(3-噻吩基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘氧基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-甲基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-(二甲氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-苯基-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(间甲苯基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酰胺 7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-1-氧代-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 或上述化合物中任一项的药学上可接受的盐。 本文所述的组合可包括式ii的化合物，其选自下述中的至少一种： (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-8-基)甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 或上述化合物中任一项的药学上可接受的盐。 在实例中，本文所述的组合可包括化合物(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸或其药学上可接受的盐。在另一实例中，本文所述的组合可包括化合物7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸或其药学上可接受的盐。在又一实例中，本文所述的组合可包括化合物(3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{(7-硫杂双环[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-8-基)甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸或其药学上可接受的盐。 还提供了本文所述的组合，其用作药物。 此外，提供了本文所述的组合，其用于治疗和/或预防结核。 还提供了本文所述的组合在制造用于治疗和/或预防结核的药物中的用途。 还提供了治疗和/或预防结核的方法，其包括将有效量的本文所述的组合施用至对其有需要的哺乳动物，例如人或动物。在本文中，哺乳动物可以是人和/或动物。 本文件中所述的结核可涉及结核分枝杆菌(mtb)。额外地或作为另一选择，结核可涉及一种或多种导致结合的细菌，所述细菌选自由牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、坎纳分枝杆菌和/或田鼠分枝杆菌组成的组。结核可以是活动性、潜伏性、药物敏感性和/或耐药性结核。此外，结核可以是选自由肺结核、粟粒性结核、喉结核、肺外结核、结核性腹膜炎、结核性心包炎、骨性结核、肾结核、肾上腺结核和结核性脑膜炎组成的组中的一种或多种。 本文所述的治疗，例如使用本发明的组合的治疗，可以是涉及结核根除或基本结核根除的治愈性治疗。在本文中，术语根除(eradication)意为完全去除结核细菌或临床治愈，其中细菌不再可检测并且患者不再有症状。这些根除或临床治愈的措施可以通过痰取样以及痰涂片和培养来确定。 本文所述的预防，例如使用本文所述的式ii的化合物的预防，可涉及预防结核细菌繁殖和/或生长。据信，通过抑制脂质合成(特别是，但不限于，响应于环境变化)和改变细菌的氧化还原状态来进行预防。 如本文所用，耐药性结核旨在表示在治疗结核时降低药物(例如抗生素)的有效性。结核细菌将不再受到药物的影响和/或被杀灭，或者受到影响的程度非常有限。耐药的结核可以是以下中的至少一种：耐异烟肼的结核、耐多种药物的结核、广泛耐药性结核、完全耐药性结核。耐异烟肼的结核涉及对用异烟肼治疗具有抗性的结核细菌。耐多种药物的结核涉及对用至少两种一线抗结核药物(例如异烟肼和利福平)治疗具有抗性的结核细菌。广泛耐药性结核涉及对至少利福平和异烟肼、喹诺酮广谱抗生素中的任意成员和/或二线抗结核药物(例如卡那霉素、卷曲霉素(capreomyucin)、阿米卡星)具有抗性的结合细菌。 尽管不希望受任何具体理论的束缚，但据信本发明的式ii的化合物通过抑制脂质合成(特别是，但不限于，响应环境变化)和改变细菌的氧化还原状态来影响结核细菌。这些直接作用导致抑制细菌耐受抗结核药物(如inh)、耐受低ph、耐受活性氮和氧物质以及形成生物膜的能力。式ii的化合物还抑制某些标准培养基条件下的生长，抑制由于katg突变引起的inh抗性突变体的选择，因此降低和/或抑制inh抵抗的速率。此外，本发明的式ii的化合物似乎使抗性结核细菌对用本文所述的抗结核药物(如inh)治疗敏感。 因此，提供了本文所述的式ii的化合物，其用作结核细菌耐受抑制剂。还提供了式ii的化合物在制造用于结合细菌耐受抑制的药物中的用途。还提供了用于结合细菌耐受抑制的方法，其包括对哺乳动物(例如人或动物)施用有效量的本文所述的式ii的化合物。还提供了本文所述的式ii的化合物作为结核细菌耐受抑制剂的用途。所述结核可以是如本文所述的。 因此，提供了本文所述的式ii的化合物，其用于使结核细菌对用抗结核药物治疗敏感。还提供了本文所述的式ii的化合物在制造用于使结核细菌对用抗结核药物治疗敏感的药物中的用途。还提供了使结核细菌对用抗结核药物治疗敏感的方法，其包括对哺乳动物(例如人或动物)施用有效量的本文所述的式ii的化合物。还提供了本文所述的式ii的化合物用于使结核细菌对用抗结核药物治疗敏感的用途。所述结核和/或所述抗结核药物可以是如本文所述的。 因此，提供了本文所述的式ii的化合物，其用于提高抗结核药物的功效。还提供了本文所述的式ii的化合物在制造用于提高抗结核药物的功效的药物中的用途。还提供了使结核细菌对用抗结核药物治疗敏感从而提高抗结核药物的功效的方法，其包括对哺乳动物(例如人或动物)施用有效量的本文所述的式ii的化合物。还提供了本文所述的式ii的化合物用于提高抗结核药物的功效的用途。所述结核和/或所述抗结核药物可以是如本文所述的。 在本文所述的式ii的化合物以约25微摩尔至约100微摩尔(例如约25微摩尔、50微摩尔或100微摩尔)的摩尔浓度使用时，如果生物膜抑制在至少25％(例如50％、75％或100％)的程度上影响了生物膜的形成，则认为所述化合物具有生物膜抑制活性。额外地或作为另一选择，如果式ii的化合物显示出如本文表2中所示的完全生物膜抑制，则认为它们具有生物膜抑制活性。 本发明提供了本文所述的式ii的化合物，其用于治疗和/或预防结核。还提供了本文所述的式ii的化合物在制造用于治疗和/或预防结核的药物中的用途。此外，还提供了治疗和/或预防结核的方法，其包括对哺乳动物(例如人或动物)施用有效量的本文所述的式ii的化合物。 还提供了本文所述的式iiia和/或式iiib的化合物，其用作治疗用药物。 还提供了本文所述的式iv的化合物，其用作治疗用药物。式iv的化合物可以是本文所述的式iva、ivb、iva1、iva2、iva3或iva4的化合物。 本发明提供了本文所述的式iiia和/或式iiib的化合物，其用于治疗和/或预防结核。还提供了本文所述的式iiia和/或式iiib的化合物在制造用于治疗和/或预防结核的药物中的用途。此外，还提供了治疗和/或预防结核的方法，其包括对哺乳动物(例如人或动物)施用有效量的本文所述的式iiia和/或式iiib的化合物。 本发明提供了本文所述的式iv的化合物，其用于治疗和/或预防结核。还提供了本文所述的式iv的化合物在制造用于治疗和/或预防结核的药物中的用途。此外，还提供了治疗和/或预防结核的方法，其包括对哺乳动物(例如人或动物)施用有效量的本文所述的式iv的化合物。 盐 本发明的化合物可提供为药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如：具有足够酸性的本发明的化合物的碱加成盐，例如金属盐，例如锂、钠、钾、钙、镁、锌或铝盐、铵盐，与产生生理学上可接受的阳离子(包括季铵氢氧化物)的有机碱的盐，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁胺、三乙胺、二苄胺、n,n-二苄基乙胺、环己基乙胺、三(2-羟乙基)胺、羟乙基二乙胺、(1r,2s)-2-羟基茚-l-胺、吗啉、n-甲基哌啶、n-乙基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪、金刚烷基胺、胆碱氢氧化物、四丁基氢氧化铵、三-(羟甲基)甲胺氢氧化物、l-精氨酸、n-甲基d-葡糖胺、赖氨酸或精氨酸。在实例中，提供了本发明的化合物的咪唑盐。 溶剂化物或水合物 本发明的某些化合物可以作为溶剂化物或水合物存在。应理解本发明包括所有这些溶剂化物或水合物。 本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是放射性的还是非放射性的，都包括在本发明的范围内。 共结晶 在盐中，质子转移可以在活性药物成分和盐的抗衡离子之间发生。然而，在某些情况下，没有或仅有部分质子转移，因此固体不是真正的盐。据认为，质子转移实际上是连续的，并且可以随温度而变化，因此将盐更好地描述为“共晶(co-crystal)”的点可能是主观的。如本文所用的术语“共晶”是指多组分系统，其中存在主体分子(活性药物成分)和客体(或共形成物(co-former))分子。客体或共形成物分子被定义为在室温作为固体存在，以便将共晶与溶剂化物区分开。然而，共结晶本身可以形成溶剂化物。在共晶中，通常通过非离子力(例如氢键)的相互作用占优势。 多晶型物 本发明的化合物可以以完全非晶到完全结晶的连续固态存在。因此，应理解所有多晶型物(例如不同多晶型物的混合物)都包括在要求保护的化合物的范围内。 前药 此外，本发明的化合物可以以前药的形式施用。前药是本身可能具有很少或没有药理活性的化合物，但当将这种化合物施用到患者体内或体表时，将其转化为式ii的化合物。 制备方法 本发明的化合物可如wo2014/185833中所述制备。所述化合物也如其所述针对结构上相关的化合物制备。反应可以按照标准程序或如本文的实验部分所述进行。式ii的化合物的硫化物可以借助间氯过氧苯甲酸(mcpba)分别氧化成亚砜和砜。作为补充或作为另一选择，可以如以下方案1至10中所示制备化合物。 方案1a 方案1b 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 方案7 方案8 方案9 方案10 方案11 中间体 本发明提供了可用作本文所述的式ii的化合物合成中的中间体的化合物。例如，所述中间体可以是以下化合物中的至少一种： (4r)-2-(环丙基甲基)δ2-1,3-噻唑啉-4-甲酸苄酯， 5-{1-羟基-2-[间(三氟甲基)苯基]亚乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮， (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸苄酯， (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯。这些中间体可用于合成其中r3是间三氟甲基的式ii的化合物，即，具有以下化学结构的化合物： 4-氨基水杨酸的衍生物 4-氨基水杨酸(通常称为pas)是用于治疗结核的抗生素。本发明提供一种组合，其包括： (i)4-氨基水杨酸，即 或其药学上可接受的盐，和 (ii)本文所述的式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5和x可具有本文所述的值。 4-氨基水杨酸可与本文公开的式ii的化合物的r1基团形成共价键，产生式v的化合物或其药学上可接受的盐： 其中 r11选自： a) b) c) 并且 r2、r3、r4、r5和x可具有本文所述的值。 式v的化合物可作为式va和式vb的化合物或其药学上可接受的盐分别存在： 其中r2、r3、r4、r5、r11和x可具有本文所述的值。 式va的化合物可以以顺式和反式立体异构体存在。本发明包括称为式va1、va2、va3和va4的化合物的所有这些化合物，其化学结构如图8所示。 此外，提供了本文所述的式v的化合物，其用作治疗用药物。 还提供了本文所述的式v的化合物，其用于治疗和/或预防结核。还提供了本文所述的式v的化合物在制造用于治疗和/或预防结核的药物中的用途。还提供了治疗和/或预防结核的方法，其包括对哺乳动物(例如人或动物)施用有效量的本文所述的式v的化合物。结核可以如本文所述。 参考文献 1.org.biomol.chem.,2005,3,3886–3892,veronica等 2.bioorganic&medicinalchemistryletters(2008),18(12),3536-3540,veronica等 3.journalofmedicinalchemistry(2010),53(15),5690-5695,chorell,erik等 4.tetrahedronletters(2007),48(26),4543-4546,pemberton,nils等 5.bioorganic&medicinalchemistry(2012),20(9),3128-3142,chorell,erik等 6.organic&biomolecularchemistry(2005),3(15),2817-2823,aaberg,veronica等 7.wo2014/185853a1 8.journaloforganicchemistry(2007),72(13),4917-4924,chorell,erik等 9.comb.chem.2002,4,630-639,hans等 10.j.med.chem.2016,59,2094-2108,jamesa.d.good等 11.cellchemicalbiology23,404–414,jamesa.d.good等 12.pct/ep2015/076578 本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。 实施例 在本文中，除非另有说明，否则化学化合物和基团的命名和绘图均使用chemdoodle7.0.1版或7.0.2版程序进行。如果名称和绘图不一致，应认为化学结构正确。 缩写 anova变型分析 aq水溶液 boc叔丁氧基羰基 bsa牛血清白蛋白 cfu菌落形成单位 cpme环戊基甲醚 dcc二环己基碳二亚胺 dmap二甲基氨基吡啶 dmf二甲基甲酰胺 dcm二氯甲烷 emb乙胺丁醇 fab快原子轰击 hrms高分辨质谱 inh异烟肼或异烟酰肼 iupac国际纯粹与应用化学联合会 oadcmiddlebrook油酸白蛋白葡萄糖过氧化氢酶生长补充剂 katg过氧化氢酶-过氧化物酶 mecn乙腈 mic最低抑制浓度 microm微摩尔 μm微摩尔 mtb结核分枝杆菌 mw微波加热 ms质谱 nmr核磁共振 nd未检出 nm纳米 od光学密度 λ波长 odλ600600nm处的光学密度 pbs磷酸盐缓冲盐水缓冲液 pza吡嗪酰胺 rif利福平(rifampicin)或利福平(rifampin) rt室温 rt室温 sat饱和 tb结核 tea三乙胺 tfa三氟乙酸 thf四氢呋喃 tween80聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯 wt野生型 化学 概述 在400或600mhz光谱仪上在298k记录1hnmr光谱，并使用作为内标的溶剂的残余峰校准(cdcl3:δh＝7.26ppm；δc＝77.16ppm；dmso-d6:δh＝2.50ppm；δc＝39.52ppm)。通过lc-ms，所有最终化合物的纯度≥95％。 实施例1～54 依照或类似于本文所述的参考文献1-11或如本文所述制备实施例1-54的化合物。对新化合物36-50提供了1hnmr数据。另外，对实施例1、15和27提供了nmr数据。表1示出了实施例1-54的数据。 举例而言，如下制备实施例1的化合物。 实施例1 (3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸 将环丙基乙腈与乙醇和乙酰氯反应，生成2-环丙基-1-乙氧基-1-乙亚胺，其与(r)-半胱氨酸甲酯盐酸盐和et3n在ch2cl2中反应，无需任何后处理，形成2-(环丙基甲基)δ2-1,3-噻唑啉-4-甲酸甲酯。用dcc和dmap活化的(1-萘基)乙酸与2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮在dcm中反应，得到5-[1-羟基-2-(1-萘基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮。 使这两个组成部分与tfa在升高的温度反应，得到(3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸苄酯。在thf中用lioh水解或在湿(2％)乙腈中用libr和et3n水解得到(3r)-7-环丙基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸(方案1)。在表1中提供nmr和ms数据。 表1 中间体 (4r)-2-(环丙基甲基)δ2-1,3-噻唑啉-4-甲酸苄酯 在室温将et3n(0.28ml,206mg,2.0mmol)加入到(r)-半胱氨酸苄酯盐酸盐(506mg,2.0mmol)和2-环丙基-1-乙氧基-1-亚乙胺盐酸盐(368mg,2,2mmol)的干燥ch2cl2(20ml)溶液中。加入et3n后几分钟内开始沉淀。将反应混合物在室温搅拌18小时，并用ch2cl2稀释。加入nahco3(饱和水溶液,10ml)并分离各相。将水相用ch2cl2萃取，将组合的有机相干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩，得到587mg浅黄色油状物。通过柱层析纯化(biotage50g,10％～30％etoac庚烷溶液)，得到浅黄色油状物的324mg(58％)产物。1hnmr(600mhz,chcl3):δ7.35(m,5h),5.24(dd,j＝12.6,22.8hz,2h),5.10(m,1h),3.53(m,2h),2.46(m,2h),0.98(m,1h),0.57(m,2h),0.22(m,2h)。 5-{1-羟基-2-[间(三氟甲基)苯基]亚乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮 将3-(三氟甲基)苯乙酸(1.22g,6.0mmol)、麦德鲁姆酸(908mg,6.3mmol)和dmap(770mg,6.3mmol)溶于ch2cl2(20ml)并冷却至0℃。将dcc(1m的ch2cl2溶液,7.8ml,7.8mmol)滴加到在0℃搅拌2小时冷却的溶液中，然后在室温过夜。添加khso4(6％水溶液，12ml)，并滤掉所得沉淀。将滤液用khso4(6％水溶液，5×20ml)、h2o(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并在真空中浓缩。得到的粉色固体悬浮ch2cl2中，过滤悬浮液并真空浓缩，得到2.03g深紫色固体。这是标题产品，但不是100％纯。然而，该纯度足以继续使用。 1hnmr(400mhz,chcl3):δ15.37(brs,1h),7.67-7.62(m,1h),7.61-7.53(m,2h),7.48-7.42(m,1h),4.48(s,2h),1.73(s,6h)。 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸苄酯 将tfa(84μl,0.11mmol)加入(4r)-2-(环丙基甲基)δ2-1,3-噻唑啉-4-甲酸苄酯(151mg,0.55mmol)和5-{1-羟基-2-[间(三氟甲基)苯基]亚乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(543mg,1.65mmol)的dce(15ml)溶液中。通过微波在120℃加热2分30秒。将反应混合物冷却至室温，用ch2cl2(40ml)稀释，加入nahco3(饱和水溶液，5ml)和h2o(5ml)。分离相，用ch2cl2(3×15ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(na2so4)，在真空中浓缩，得到586mg棕色油状物。通过柱层析连续两次纯化(第一次biotage50g，30％-85％etoac庚烷溶液，第二次10gbiotage)，得到浅黄色非晶固体的69mg(26％)产物。1hnmr(600mhz,chcl3):δ7.49(m,1h),7.45(m,1h),7.40(m,1h),7.34-7.29(m,6h),5.99(s,1h),5.64(dd,1.8,8.4hz,1h),5.22(dd,12,19hz,2h),4.07(d,15.6hz,1h),3.98(d,16hz,1h),3.63(dd,9.0,12.0hz,1h),3.47(dd,2,12hz,1h),1.36(m,1h),0.92(m,1h),0.85(m,1h),0.62(m,2h)ppm。 (3r)-7-环丙基-4-氧代-6-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-1-硫杂-3a-氮杂-3-茚满甲酸甲酯 1hnmr(400mhz,chcl3):δ7.48-7.52(m,1h),7.35-7.46(m,3h),5.99-6.01(m,1h),5.61(dd,j＝2.3,8.6hz,1h),4.09(d,j＝16.0hz,1h),3.99(d,j＝16.0hz,1h),3.80(s,3h),3.66(dd,j＝8.6,11.6hz,1h),3.50(dd,j＝2.3,11.6hz,1h),1.33-1.42(m,1h),0.83-0.97(m,2h),0.60-0.70(m,2h)。 生物学 结核分枝杆菌的生物膜抑制 如下所述以10μm、25μm、50μm和/或100μm的浓度将实施例1-50的化合物溶解在dmso中并测试对结核分枝杆菌的生物膜抑制。生物膜抑制的测量是通过对测试的结核细菌进行目视检查来进行的。对于每种浓度，进行三次以上的测量，然后计算平均值。对于每次测量，生物膜抑制被认为是完全的、部分的或不发生的。完全或全生物膜抑制意味着所测试的结核细菌都没有表现出生物膜，即抑制是100％。部分生物膜抑制意指结核细菌表现出受破坏的和/或有限的生物膜。为了简化计算，当观察到部分生物膜抑制时，设定50％的抑制值。如果所有测试的结核细菌都表现出生物膜，即生物膜抑制为0％，则认为生物膜抑制不发生。 还测试了实施例1-54的化合物中的一些以发现发生完全生物膜抑制的浓度。结果如下表2所示，发现以这种方式测试的所有化合物都具有令人满意的生物膜抑制作用，即，如表2中“完全生物膜抑制，μm”列所示。 结核分枝杆菌的生物膜抑制的测量如下进行。将细菌生物膜用结核分枝杆菌erdman固定相浮游培养物以1:100稀释度接种到sauton培养基(可获自himedialaboratories)中，并在5％co2