本发明涉及化学技术和药学技术领域，尤其是一种山酮素骨架拼接异噁唑与双螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用。
背景技术：
根据药物设计的活性骨架拼接和迁越原理，把两个或多个具有生物活性骨架拼接成一个潜在生物活性的多骨架分子在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)螺六元碳环氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，天然产物或活性小分子螺六元碳环氧化吲哚satavaptan和progesteronereceptoragonistii表现明显的生物活性。(2)山酮素骨架也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:天然产物分子ergochromedd，diversonol，desoxydiversonol，applanatinb和isocochlioquinonea共享一个山酮素分子单元，这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。(3)异恶唑基团也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:异噁唑基团也普遍存在天然产物和药物分子中。如:许多天然产物和药物(cloxacillinv,muscimolvi,isoxicamvii,leflunomideviii,等)。鉴于螺六元碳环氧化吲哚骨架、异噁唑骨架和山酮素骨架具有潜在的生物活性。因此，把螺六元碳环氧化吲哚骨架和异噁唑骨架拼接到山酮素骨架，合成一系列新的潜在多活性官能团的山酮素骨架拼接异噁唑与双螺环氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如图8所示)。
技术实现要素：
本发明的目的是：提供一种山酮素骨架拼接异噁唑与双螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
本发明还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
本发明是这样实现的：一种山酮素骨架拼接异噁唑与双螺环氧化吲哚衍生物，该化合物具有如下通式(ⅰ)的结构：
式中，r1为甲氧基或氟或氢；r2为甲基或氟或氢；r3为甲基或苄基或乙基或苯基或氢；r4为甲基或氟或氯或溴或氢。
山酮素骨架拼接异噁唑与双螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，将各种取代的双功能氧化吲哚-色酮合成子1、各种取代的3-异噁唑烯基氧化吲哚2在有机溶剂中，在有机小分子催化剂作用下，进行michael/michael环加成反应，获得山酮素骨架拼接异噁唑与双螺环氧化吲哚衍生物3。
合成路线举例如下：
其中合成路线中的化合物，其取代基满足r1为甲氧基或氟或氢；r2为甲基或氟或氢；r3为甲基或苄基或乙基或苯基或氢；r4为甲基或氟或氯或溴或氢。
反应机理以3a的合成举例如下：
所述的有机溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、或氯仿。
所述的有机小分子碱性催化剂为手性双功能金鸡纳碱衍生的硫脲或芳酰胺、环己基二胺衍生的硫脲或芳酰胺、1,2-二苯基二胺衍生的的硫脲或芳酰胺、等。
有机小分子碱性催化剂举例如下(但需强调的是本发明的有机小分子碱性催化剂不限于如下表示的内容)：
各种取代的双功能氧化吲哚-色酮合成子、各种取代的3-异噁唑烯基氧化吲哚在有机溶剂中的反应温度为-10℃至40℃，反应时间为1至7天。
山酮素骨架拼接异噁唑与双螺环氧化吲哚衍生物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
通过采用上述技术方案，以各种取代的双功能氧化吲哚-色酮合成子1、各种取代的3-异噁唑烯基氧化吲哚2在有机溶剂中，在有机小分子催化剂作用下，进行michael/michael环加成反应，获得山酮素骨架拼接异噁唑与双螺环氧化吲哚衍生物3，该类化合物包含潜在的生物活性山酮素骨架、异噁唑骨架和螺环氧化吲哚化合物骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且该骨架化合物对人白血病细胞(k562)具有抑制活性的作用。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。