本发明涉及对s1p受体具有亲和力的螺环胺衍生物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在制备用于治疗、减轻或预防其中涉及任何s1p受体或其中涉及经由任何s1p受体调节内源性s1p信号传导系统的疾病和病况的药物中的用途。
背景技术：
1、鞘氨醇-1-磷酸(s1p)是一种具有生物活性的鞘脂，其介导广泛多种细胞反应，诸如增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装以及形态发生。s1p可以与定位于质膜的g蛋白偶联受体的内皮细胞分化基因家族(edg受体)的成员结合。迄今为止，该家族的五个成员已被鉴定为不同细胞类型中的s1p受体，s1p1(edg-1)、s1p2(edg-5)、s1p3(edg-3)、s1p4(edg-6)和s1p5(edg-8)。s1p可以在许多细胞类型中产生细胞骨架重排，以调节中枢神经系统(cns)和外周器官系统中的免疫细胞运输、血管稳态和细胞通信。
2、已知s1p由血管内皮分泌，并且以200纳摩尔-900纳摩尔的浓度存在于血液中，并与白蛋白和其它血浆蛋白结合。这既提供细胞外液中的稳定储库，又提供向高亲和力细胞表面受体的有效递送。s1p以低纳摩尔亲和力与五种受体s1p1-5结合。此外，血小板还含有s1p，并且可能会局部释放以引起例如血管收缩。受体亚型s1p1、s1p2和s1p3被广泛表达并代表心血管系统中的主要受体。此外，s1p1也是淋巴细胞上的受体。s1p4受体几乎完全存在于造血和淋巴系统中。s1p5主要(但不完全)在中枢神经系统中表达。s1p5的表达似乎仅限于小鼠中的少突胶质细胞，即大脑的髓鞘细胞，而在大鼠和人类中发现了星形胶质细胞和内皮细胞水平的表达，但在少突胶质细胞上没有。
3、s1p受体调节剂是在一种或多种s1p受体上作为(抗)激动剂发出信号的化合物。鉴于不需要的心血管和/或免疫调节作用，本发明涉及s1p5受体的调节剂，特别是激动剂，并且优选涉及对s1p1和/或s1p3受体具有选择性的激动剂。现已发现s1p5激动剂可用于治疗认知障碍，特别是与年龄相关的认知衰退。
4、尽管正在进行研究以开发可用于治疗与年龄相关的认知衰退和痴呆的疗法，但这尚未产生许多成功的候选疗法。因此，需要具有所需特性的新的疗法。