本发明涉及大环氮杂吡啶环蕃(macroazapyridinophane)的金属复合物及其组合物，它们用于治疗和预防与细胞内沉积物蓄积相关的疾病和/或与缺陷型自噬和/或缺陷型蛋白酶体活性相关的疾病。
发明背景
溶酶体(lysosome)和蛋白酶体(proteasome)是清除细胞内沉积物蓄积的两种主要细胞途径。溶酶体在称为自噬(autophagy)的过程中分解通过内吞作用(endocytosis)进入细胞的蛋白质、核酸或脂质方面是至关重要的，而蛋白酶体主要负责真核生物中的细胞内蛋白质。
自噬是用于回收废弃细胞成分并且清除受损细胞器(organelles)和蛋白质聚集体的溶酶体降解过程。自噬过程包括多个步骤：在诱导自噬之后，通过双层膜捕获细胞质的部分(可以包括全部细胞器(organules))，形成自噬体(autophagosome)。之后，自噬体与内体(endosome)和溶酶体融合，形成自溶酶体(autolysosome)。然后进行细胞器和大分子的完全消化。主要通过两种蛋白质缀合体系控制自噬体膜的伸长。一种体系意味着atg12和atg5的缀合，而另一种体系意味着lc3的细胞溶质形式(称为lc3-i)向脂质形式(称为lc3-ii)的转化，这与自噬体膜有关。lc3-ii蛋白的水平目前是最为人接受和使用的自噬活性的生物标记物。
另一方面，几项研究已经证实在衰老期间蛋白质稳态崩溃，导致未折叠的、错误折叠的或聚集的蛋白质的蓄积，这导致许多年龄相关性疾病。用于维持蛋白质组的主要机制之一是蛋白酶体系统，其保证移除受损或错误折叠的蛋白质，并且因此在延缓衰老方面起到核心作用。
最后，若干疾病呈现出在自噬和蛋白酶体活性方面的缺陷，导致细胞蓄积蛋白质、脂质或其他分子。事实上，神经元是特别容易被受损的自噬或蛋白酶体活性影响的细胞。例如，在哺乳动物中广泛表达突变的亨廷顿蛋白(huntingtin)，其是导致亨廷顿病(huntington’sdisease)的蛋白质。然而，在这种分子崩溃为聚集体并且在神经元细胞核中和周围蓄积之后，仅神经系统遭受大幅损害。各种其他组织和细胞类型仍然明显不受影响。因此，呈现出蛋白质沉积或蓄积的疾病明显具有通过自噬或蛋白酶体活性清除那些内部沉积物的细胞问题。
因此，需要治疗呈现出细胞内沉积物蓄积的疾病，其中所述蓄积归因于导致那些沉积物的异常蓄积的代谢缺陷并且其中正常的细胞自噬或蛋白酶体活性不能将它们移除，或者治疗其中所述蓄积归因于缺陷型自噬或蛋白酶体活性的疾病。
授权专利ep2492270和us9145386涉及包含以下描述为a或b的化合物的金属复合物。所述化合物包含大环多氮杂吡啶环蕃中心结构，其中喹诺酮杂环附着至所述中心结构，并且其中所述喹诺酮杂环通过4位与亚甲基基团(或桥)键合，所述亚甲基基团(或桥)进而与连接至所述三氮杂吡啶环蕃中心结构的乙胺链的-nh基团键合(作为以下a示出)，或者备选地，其中所述喹诺酮杂环通过2位与亚甲基基团键合，所述亚甲基基团进而与连接至所述三氮杂吡啶环蕃中心结构的乙胺链的-nh基团键合(作为以下b示出)。
根据所引用的专利，包含以上作为a或b示出的化合物的所述金属复合物家族可用于治疗性地治疗“其病因根源在于内源sod的活性紊乱或缺乏”的疾病(参见ep2492270[0001])。
发明简述
本发明涉及一种金属复合物，所述金属复合物包含通式(i)的化合物
和至少一个金属离子，所述金属复合物用于治疗与细胞内沉积物蓄积相关的疾病和/或与缺陷型自噬和/或缺陷型蛋白酶体活性相关的疾病。
因此，在本文中公开的金属复合物的特征为通过喹诺酮部分的4位连接的三氮杂吡啶环蕃中心。
在本说明书中公开的实验数据仅涉及所述金属复合物家族的选择，其中作为在所述金属复合物家族中的特征的喹诺酮杂环通过4位与三氮杂吡啶环蕃中心结构键合(作为a示出)。
所公开的一个实施方案涉及在本文中以上所述的金属复合物，其用于治疗与细胞内沉积物蓄积相关的疾病和/或与缺陷型自噬和/或缺陷型蛋白酶体活性相关的疾病，其中所述金属离子是二价金属离子。
所公开的另一个实施方案涉及在本文中以上所述的金属复合物，其用于治疗与细胞内沉积物蓄积相关的疾病和/或与缺陷型自噬和/或缺陷型蛋白酶体活性相关的疾病，其中所述二价金属离子可以独立地选自cu(ii)、fe(ii)、zn(ii)或mn(ii)。
用于治疗与细胞内沉积物蓄积相关的疾病和/或与缺陷型自噬和/或缺陷型蛋白酶体活性相关的疾病的以上公开的金属复合物的另一个实施方案是包含式(i)的化合物和mn(ii)的金属复合物(ii)。
所公开的实验数据显示，仅对于在上述专利文献(ep2492270、us9145386和wo2015124824a1)中公开的三氮杂吡啶环蕃金属复合物家族的特定选择存在自噬和/或蛋白酶体活性的激活。事实上，本发明涉及金属复合物的特定选择，其中喹诺酮部分通过4位与三氮杂吡啶环蕃中心结构连接，其用于治疗与细胞内沉积物蓄积相关的疾病和/或与缺陷型自噬和/或缺陷型蛋白酶体活性相关的疾病。
另外，本发明的一个实施方案涉及组合物，所述组合物包含有效量的金属复合物连同至少一种赋形剂或载体，所述金属复合物包含如在本文中以上所述的通式(i)的化合物和至少一个金属离子；所述组合物用于治疗与细胞内沉积物蓄积相关的疾病和/或与缺陷型自噬和/或缺陷型蛋白酶体活性相关的疾病。优选地，所述金属离子是二价金属离子，更优选地，所述二价金属离子可以独立地选自cu(ii)、fe(ii)、zn(ii)或mn(ii)，并且甚至更优选mn(ii)。