背景技术：
ret基因由takahashi等(takahashim，ritzj，coopergm.activationofanovelhumantransforminggene，ret，bydnarearrangement.cell,1985,42(2)：581-588)在转化培养的小鼠nth3t3细胞中发现，并被命名为ret基因。ret基因是位于10号染色体长臂上的原癌基因(10q11.2)，编码的ret蛋白是一种酪氨酸激酶受体，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内域三部分构成，与alk激酶域有37％氨基酸相同。ret蛋白通过配体与受体的结合，刺激受体二聚化，胞内区域发生自身磷酸化和细胞内底物磷酸化，从而激活下游信号，在细胞的增殖、迁移和分化过程中起重要作用。
ret在正常生理状态下与肾的发育和胃肠神经系统发育有关，但是，ret基因的突变导致不依赖配体的，组成型的ret激酶异常激活，将导致肿瘤发生。ret激酶的激活主要有两种机制：1.ret基因点突变；2.ret基因重排。ret的错义突变可能发生在胞外的cys残基上(如：c620r，c634r/w)，引起异常的激酶激活。突变也可能发生在胞内激酶活性域(如：v804l/m，m918t)，这种突变将促进不依赖配体的ret激酶激活(romeic,ciampir,eliseir.acomprehensiveoverviewoftheroleoftheretproto-oncogeneinthyroidcarcinoma.natrevendocrinol2016；12:192-202.)。甲状腺髓样癌(mtc)中ret的点突变非常常见，存在于大约50％的散发性mtc及几乎所有的家族性mtc中。ret基因通过本身断裂与其他基因接合的方式发生重组，成为一个新的融合基因，使ret酪氨酸激酶的活化逃脱配体的调控，进一步自我磷酸化，从而增强信号转导功能，促使激酶活化，引发肿瘤生成。在10-20％的甲状腺乳头状癌(ptc)中，1-2％的非小细胞肺癌(nsclc)和很多其他癌症，如结肠癌和乳腺癌中都存在ret融合。以上结果表明：ret信号通路的失调是很多肿瘤疾病的重要驱动原因。
目前尚无针对ret的特异性抑制剂上市，但是一些多靶点酪氨酸激酶抑制剂已被用于ret基因突变患者的临床研究，如：凡德他尼，卡博替尼和乐伐替尼等。目前多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗ret融合nsclc患者，在有效率和生存数据上差于其他nsclc驱动基因。另外患者长期暴露于rettkis中，因为对vegfr激酶的抑制作用，产生3-4级毒性发生率高。因此，研发选择性更高，活性更强的ret特异性抑制剂，增加疗效并限制毒性，有望成为治疗甲状腺癌，nsclc等多种恶性肿瘤的新手段。