背景技术： pcg(polycombgroup)蛋白是一类重要的染色质修饰酶。它通过对染色质的修饰达到调控基因的转录，从而对干细胞的生长、分化及长期的细胞记忆有重要作用。在哺乳动物细胞中，pcg蛋白主要分为两类转录抑制复合物，分别是prc1(polycombrepressivecomplex1)和prc2(polycombrepressivecomplex2)。其中，prc2是通过对染色质中组蛋白3的27位赖氨酸(h3k27)的甲基化修饰来抑制相关基因的表达。prc2蛋白复合物主要由ezh2(enhancerofzestehomolog2)(或其非常类似的同源蛋白ezh1)，eed(embryonicectodermdevelopment)以及suz12(suppressorofzeste12)等核心蛋白组成。其中，ezh2具有酶催化活性，通过set(su(var),e(z)，andtrithorax)蛋白结构域能够把底物sam(s-adenosyl-l-methionine)的甲基转移到h3k27上，从而达到h3k27的一到三甲基化修饰。ezh2的酶催化活性也依赖于prc2其他组成部分，比如属于wd40重复结构蛋白家族的eed蛋白。eed与三甲基化的h3k27me3的结合作用一方面对ezh2的酶催化功能有很大的变构促进作用，另一方面也能把pcr2复合物定位在需要修饰的染色质上。prc2的功能异常，比如ezh2的过表达或功能获得性突变，与临床上许多肿瘤疾病相关，包括肺癌，乳腺癌，直肠癌，前列腺癌，膀胱癌，胰腺癌，肉瘤以及淋巴癌等等。prc2也与多种细胞免疫功能相关，比如ezh2参与调节淋巴细胞活化，也能与糖酵解共同促进t细胞对肿瘤细胞的应答。因此，研发prc2小分子抑制剂有重要且广阔的药物开发价值。 围绕prc2抑制剂的研发主要是开发ezh2抑制剂以及eed抑制剂两个策略。目前进入临床的ezh2抑制剂有epz-6438(epizyme，临床二期)，gsk2816126(gsk，临床一期)，以及cpi-1205(constellation,临床一期)等等。尽管ezh2抑制剂研发有多个进入临床研究阶段，但这些抑制剂都含有一个共同的2-吡啶酮的药效团。并且，在用已有ezh2抑制剂于临床治疗中，已经开始出现二次突变。eed抑制剂对ezh2酶功能有变构抑制的作用，可以达到与ezh2相同或类似的生物功能。而且一方面eed抑制剂很好的克服了ezh2的耐药性问题，另一方面eed抑制剂可以与ezh2抑制剂联用达到更好的协同作用效果。 技术实现要素： 本发明提供的吡啶或哒嗪并环化合物是一类全新的eed抑制剂，表现出对肿瘤细胞很好的抑制活性，具有广阔的药物开发前景。而且该类化合物的制备方法简单，反应条件温和，收率和纯度高，后处理简单，绿色环保，有利于工业化生产。 第一方面本发明提供式(i)所示的吡啶或哒嗪并环化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，或该盐的溶剂化物。 其中 x1独立地为c或n； x2独立地为c或n； r1独立地为c1-c4烷氧基； r2独立地为氢,卤素或c1-c4烷氧基； r1和r2也可以形成如下环状结构： 其中 是单键或双键； m独立地为0或1； n独立地为0或1； o独立地为0或1； y独立地为c、o或ch2o； r3独立地为氢或卤素； 当x1和x2都为c时，r4独立地为氢； 当x1为c，x2为n时，r4独立地为氢； 当x1为n，x2为c时，r4独立地为氢、c1-c4烷基或甲硫基； r5独立地为氢、卤素、氰基、c1-8烷基、c1-8卤代烷基、r5a取代或未取代的c3-8环烷基、r5b取代或未取代的c3-8杂环基、r5c取代或未取代的烯基、r5b取代或未取代的c5-8环烯基、r5b取代或未取代的c5-8杂环烯基、r5d取代或未取代的氨基、r5d取代或未取代的氧基、r5d取代或未取代的酰胺、0-3个r5e取代的c6-10芳基或0-3个r5e取代的含有c1-20碳原子及1-4个n、nr5e1、o或s(o)0-2等杂原子的杂芳环； r5a和r5b独立的为氨基、保护基团保护的氨基、单氟或多氟； r5c独立的为c1-4烷基、酯基； r5d独立的为c1-20烷基、苄基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的含有c1-20碳原子及1-4个n、nr5e1、o或s(o)0-2等杂原子的杂芳环； r5e独立的为卤素、-c(＝o)nr5e1r5e2、-s(＝o)2r5e3、nr5e1r5e2、含有c1-20碳原子及1-4个nr5e1、o或s(o)0-2等杂原子的杂环；其中，r5e1独立的为氢或c1-4烷基；r5e2独立的为氢或c1-4烷基；r5e3为c1-4烷基。 当y为c时，r6独立地为氢或羟基或不存在； 当y为o时，r6不存在； 当y为ch2o时，r6不存在； 在另一优选例中，y不存在，是单键或双键；m，n为0；o为1； 在另一优选例中，y＝c，m，n为1；o为0； 在另一优选例中，y＝o，是单键；m为1；n和o其中一个为0，另一个为1； 在另一优选例中，y＝ch2o，m，n为1；o为0。 在另一优选例中，r1是甲氧基，和/或r2是h，和/或r3是h或f。 在另一优选例中，r1和r2也可以形成如下环状结构： 其中，m、n、o、y、r6和的定义如上所述。 在另一优选例中，x1和x2都为c，r4独立地为氢； 在另一优选例中，x1为c，x2为n，r4独立地为氢； 在另一优选例中，x1为n，x2为c，r4独立地为氢、c1-c4烷基或甲硫基； r3是f。 在另一优选例中，r5是氢、卤素、氰基、c1-8烷基、c1-8卤代烷基或具有以下结构： 其中，j为0、1、2或3；k为0、1、2、3或4；l为0、1或2；v为c、n或o，且在同一环中最多同时有两个n或o；环a含有1-3个杂原子的取代或未取代的c5-10杂芳基；环b选自含有1-4个杂原子的取代或未取代的c5-10杂芳基，其中所述杂原子选自n、o或s；q为n、o或s。 在另一优选例中，m为0，r6不存在； 在另一优选例中，m为1，r6是h，羟基或不存在。 在另一优选例中，所述通式(i)选自下列任一化合物： 其中，n、x1、x2、r3、r4、r5、r6和的定义如上所述。 在另一优选例中，所述的化合物选自下列任一化合物： 第二方面本发明提供式(i)所示的吡啶或哒嗪并环化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的同位素标记化合物。通式(i)所示化合物中能够被同位素标记的原子包括但不局限于氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘等。它们可分别被同位素2h、3h、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i等代替。 第三方面本发明提供式(i)所示的吡啶或哒嗪并环化合物及其中间体的制备方法，包括步骤： 本发明提供式(i)所示的嘧啶酮化合物的制备方法，包含如下步骤： 其中，w代表卤素，优选br、i；r1、r2、r3、r4、x1和x2的定义如上所述。 在另一优选例中，化合物i-a的制备方法，包含如下步骤： 卤代中间体a与相应的硼酸在偶联的条件下，生成化合物式i-a。 其中，w、r1、r2、r3、r4、x1、x2、j、r5b、r5c、r5e的定义如上所述。 在另一优选例中，化合物i-b的制备方法，包含以下步骤： 卤代中间体a与氰化锌偶联的条件下，生成氰基化合物i-b。 反应方程式如下： 其中，w、r1、r2、r3、r4、x1和x2的定义如上所述。 在另一优选例中，化合物i-c的制备方法，包含以下步骤： 卤代中间体a与取代胺或硫醇在偶联的条件下，生成化合物i-c。 反应方程式如下： 其中，w、r1、r2、r3、r4、x1、x2、和r5d的定义如上所述，q为n、o或s。 本发明提供化合物a的制备方法，包含以下步骤： 氯代吡啶中间体b在碱性条件下被中间体胺c取代得到卤代吡啶中间体a，反应方程式如下： 其中，r1、r2、r3、r4、x1、x2和w的定义如上所述。 本发明还提供化合物a的另一种制备方法，包含以下步骤： 吡啶中间体d在活性试剂活化后被中间体胺c取代得到卤代吡啶中间体a，反应方程式如下： 其中，r1、r2、r3、r4、x1、x2和w的定义如上所述。 本发明还提供化合物b的制备方法，包含以下步骤： 三嗪b-a在碱性条件下水解得到吡啶酮b-b，吡啶酮b-b卤代后得到卤代吡啶酮b-c，吡啶酮b-c和三氯氧磷反应后得到中间体b，反应方程式如下： 其中，w的定义如上所述。 本发明还提供化合物b的另一种制备方法，包含以下步骤： 吡啶3-甲酸甲酯b-d和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合得到中间体b-e，中间体b-e和氨水关环得到吡啶酮b-f，吡啶酮b-f卤代后得到卤代吡啶酮b-g，吡啶酮b-g和三氯氧磷反应后得到中间体b，反应方程式如下： 其中，w的定义如上所述。 本发明还提供化合物d的制备方法，包含以下步骤： 起始原料d-a和取代的脒关环得到嘧啶d-b，嘧啶d-b和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到d-c，再与氨水关环得到吡啶酮d-d，最后卤代后得到卤代嘧啶酮d，反应方程式如下： 其中，w和r4的定义如上所述。 本发明还提供化合物c1和c2， 其中，r1的定义如上所述。 本发明还提供c1或c2的制备方法，包含以下步骤： 间溴苯酚c1-a经取代酚羟基得到缩醛c1-b后分子内缩合得到中间体c1-c，缩合过程生成的副产物c1-d可通过下一步转化为氰基后用柱层析的方法分离去除；溴代苯并呋喃c1-c经氰基化后得到中间体c1-e；化合物c1-e经还原氰基后得到胺c2。 胺c2氢化还原后得到胺c1。另外化合物c1-e也可通过氢化还原呋喃和氰基的同时boc保护生成的氨基而得到c1-f；最后，化合物c1-f经脱boc保护后得到胺c1。 其中，r1的定义如上所述。 本发明还提供化合物c3, 其中，r1的定义如上所述 本发明还提供化合物c3的制备方法，包含如下步骤： 间溴苯酚c1-a经取代酚羟基被炔丙基取代后得到化合物c3-a；化合物c3-a在高温的条件下发生重排得到中间体c3-b，同时会生成重排副产物c3-c；得到化合物c3-b后，经过与合成c1的类似方法可以得到胺c3。 反应方程式如下： 本发明还提供c4， 其中r1同上所述。 本发明还提供化合物c4的制备方法，包含如下步骤： c4-a脱甲基后得到邻二苯酚c4-b；邻二苯酚c4-b环烷基化得到c4-c后引入醛基取代得到中间体c4-d；醛c4-d与羟胺缩合后得到甲醛肟c4-e；还原甲醛肟的同时boc保护后得到c4-f；最后，脱保护后得到胺c4。 反应方程式如下： 本发明还提供化合物c5， 其中r1同上所述。 本发明还提供化合物c5的制备方法，包含如下步骤： 间氟溴苯c5-a在lda/dmf作用下引入醛基后得到c5-b；甲氧基取代c5-b的氟后得到c5-c；c5-c在路易斯酸的作用下脱除甲基得到酚醛c5-d；c5-d在碱性条件下与三甲基碘化亚砜加成缩合后得到c5-e；溴代中间体c5-e氰基化后得到c5-f，然后还原氰基得到胺c5。 反应方程式如下： 本发明还提供化合物c6， 其中r1同上所述。 本发明还提供化合物c6的制备方法，包含如下步骤： 还原醛c5-d基后得到醇c6-a，然后环化二羟基得到c6-b；溴代中间体c6-b经过氰基化后得到c6-c并还原氰基得到胺c6。 反应方程式如下： 本发明所涉及到的惰性溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六环、dmf、乙腈、dmso、nmp、thf或其组合。 本发明所涉及到的碱包括有机碱和无机碱。 本发明所涉及到的有机碱优先选自：tea、dipea或其组合。 本发明所涉及到的无机碱优先选自：氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、lihmds、lda、丁基锂或其组合。 本发明所述的通式(i)所示化合物的同位素标记化合物可通过与未标记化合物类似的合成方法来制备，所不同的是把未标记的起始原料和/或试剂换成同位素标记的起始原料和/或试剂。 第四方面本发明提供了一种药物组合物，其包含通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。 第五方面本发明提供了所述的通式(i)所示的嘧啶酮化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于制备治疗与eed蛋白和/或prc2蛋白复合物作用机理相关的癌症药物方面的用途。作为优选，所述癌症包括但不局限于包括扩散大b细胞淋巴癌、滤泡性淋巴瘤等淋巴癌、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、脑瘤包括神经母细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤等等。 第六方面，本发明提供了一种药物制剂，包含所述的通式(i)所示的嘧啶酮化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，可以合适的方式服用，比如作为片剂、胶囊(如持续释放或定时释放的胶囊)、药丸、粉末、颗粒(如小颗粒)、酏剂、酊剂、悬浮液(如纳米混悬液、微悬浮液)和喷雾干燥的分散体等形式的悬浮物、糖浆、乳液、溶液等形式，可用于口服、舌下含服、包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射、注入等形式的注射、鼻部服用(比如鼻膜吸入)、局部表面(如乳霜和药膏)、直肠给药(如栓剂)等等方式。本发明公开的化合物可以单独服用也可以与适当的药物载体一起服用。 第七方面，本发明提供了第六方面所述的药物制剂可配方成适当的药物剂量以方便并控制药物的服用量。本发明公开的化合物的剂量方案根据具体的因素有所不同，比如药效学及服用的方式、服用对象、性别、年龄、健康状况以及服药对象的体重、病情特征、其它同时服药状况、服药的频率、肝肾功能以及想达到的效果等等。本发明公开的化合物可以每天单剂量的服用，也可以总剂量分多次服用(比如每天两至四次)。 第八方面，本发明提供了通式(i)所示的嘧啶酮化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物与其他药物联合使用，所述其他药物选自：抗癌药、肿瘤免疫药物、抗过敏药、止吐药、镇痛药、细胞保护药物等等，一起联用具有更好的效果。 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。 术语说明 除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。 如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。 如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。 基团定义 可在参考文献(包括careyandsundberg"advancedorganicchemistry4thed."vols.a(2000)andb(2001),plenumpress,newyork)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、nmr、ir和uv/vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。 当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och2-。 本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。 在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，c1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。 除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。 在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。 “羟基”是指-oh基团。 “羟基烷基”是指被羟基(-oh)取代的如下文所定义的烷基。 “羰基”是指-c(＝o)-基团。 “氰基”是指-cn。 “氨基”是指-nh2。 “取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。 “羧基”是指-cooh。 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”指含有1至6个碳原子的烷基。 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烃基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基中的碳原子可以任选地被氧化。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1h-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5h-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1h-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1h-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2h-1,4-苯并噁嗪-3(4h)-酮-7-基等。 在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。 在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。 在本申请中，“任选地”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选地”的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环烃基。 本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。 当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含e-和z-几何异构体。 “互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。 本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(r)-或(s)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。 制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见geraldgübitzandmarting.schmid(eds.),chiralseparations,methodsandprotocols,methodsinmolecularbiology,vol.243,2004；a.m.stalcup,chiralseparations,annu.rev.anal.chem.3:341-63,2010；fumissetal.(eds.),vogel’sencyclopediaofpracticalorganicchemistry5.sup.thed.,longmanscientificandtechnicalltd.,essex,1991,809-816；heller,acc.chem.res.1990,23,128。 在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。 “药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。 “药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。 在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。 本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。 在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。 本发明所述“肿瘤”包括但不限于脑瘤包括神经母细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤和星形细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、胃肠间质瘤、扩散大b细胞淋巴癌、滤泡性淋巴瘤等淋巴癌、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌、多发性骨髓瘤、间皮瘤、恶性横纹肌样瘤、子宫内膜癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤和软组织肉瘤等疾病。 本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。 本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义： (i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时； (ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展； (iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者 (iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。 本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。 本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在goodmanandgilman,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,currented.；pergamon；andremington’s,pharmaceuticalsciences(currentedition),mackpublishingco.,easton,pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。 本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。 本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-c(o)-r”(其中r”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。 保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于greene,t.w.与p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganisynthesis,(1999),4thed.,wiley中。保护基还可为聚合物树脂。 具体实施方式 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。 下述实施例中所用的起始物可由化学品销售商如aldrich、tci、alfaaesar、毕得、安耐吉等处购得，或者可通过已知的方法来合成。 下述实施例中，冰浴是指-5摄氏度至0摄氏度，室温是指10摄氏度至30摄氏度，回流温度一般是指溶剂常压下溶剂回流温度。反应过夜是指时间为8-15小时。下述实施例中，未限定具体操作温度的，均在室温下进行。 下述实施例中，中间体和最终产物的分离提纯是通过正相或反相色谱柱分离或者其它合适的方法。正相快速色谱柱是用乙酸乙酯和正己烷或甲醇和二氯甲烷等作为流动相。反相制备性高压液相色谱(hplc)是用c18柱并用uv214nm和254nm来检测，其流动相为a(水和0.1％甲酸)、b(乙腈)或者流动相a(水和0.1％碳酸氢铵)、b(乙腈)。 各实施例中： lcms仪器：pumpagilent1260uv检测器：agilent1260dad massspectrometerapi3000 层析柱：waterssunfirec18,4.6×50mm,5um 流动相：a-h2o(0.1％hcooh)；b-乙腈 nmr仪器：brukerascend400m(1hnmr:400mhz；13cnmr:100mhz)。 实施例1：中间体5-氯-8-碘吡啶并[4,3-d]嘧啶(b1)： 步骤一：吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮(b1-b) 在干燥的500ml单口瓶中依次加入200ml的乙醇和金属钠(2.48g,107.92mmol)，当金属钠完全反应后，依次加入1，3，5三嗪b1-a(35g,431.68mmol)和乙酰乙酸乙酯(51.68g,431.68mmol)。反应温度升到85℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，把反应液旋干并倒入100ml冰水中，使用浓盐酸溶液调节反应液的ph到3-4。把析出的固体过滤并用少量冰丙酮洗涤得到黄色固体产物吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮b1-b(7.0g，产率:11.0％)。 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.90(s,1h),9.42(s,1h),9.33(s,1h),7.72(d,j＝7.3hz,1h),6.57(d,j＝7.3hz,1h)ppm；lcms:m/z148.1[m+h]+。 步骤二：8-碘吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮(b1-c) 在干燥的250ml单口瓶中依次加入150ml的0.4m的氢氧化钠水溶液，碘(12.56g,49.48mmol)和吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮b1-b(5.60g,38.06mmol)。反应温度升到80℃并搅拌反应18小时。反应完毕后，把析出的固体过滤并用少量水洗涤得到黄色固体产物8-碘代吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮b1-c(8.0g，77％产率)。 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(s,1h),9.43(s,1h),9.33(s,1h),8.14(s,1h)ppm；lcms:m/z274.1[m+h]+。 步骤三：5-氯-8-碘吡啶并[4,3-d]嘧啶(b1) 在干燥的250ml单口瓶中依次加入100ml的三氯氧磷和8-碘吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮b1-c(8.0g,29.30mmol)。反应温度升到110℃并搅拌反应24小时。反应完毕后，把反应液旋干并倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。有机相依次用水(20ml×1)，饱和食盐水(20ml×1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化得到黄色固体5-氯-8-碘吡啶并[4,3-d]嘧啶b1(4.5g，52.7％产率)。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.75(s,1h),9.64(s,1h),9.12(s,1h)ppm；lcms:m/z292.0[m+h]+ 实施例2：中间体5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3h)-酮(b2)： 步骤一：(e)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟酸甲酯(b2-b) 在干燥的100ml单口瓶中依次加入50ml的n,n-二甲基甲酰胺，4-甲基烟酸甲酯b2-a(4.0g,26.46mmol)和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(12.61g,105.85mmol)。反应温度升到120℃并搅拌反应20小时。反应完毕后，把反应液旋干，粗品用柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化得到黄色油状(e)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟酸甲酯)b2-b(3.5g，64.1％产率)。 步骤二：2,7-萘啶-1(2h)-酮(b2-c) 在微波管中依次加入20ml的乙二醇，氨水(总1.19g,33.94mmol)和(e)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟酸甲酯b2-b(3.5g,16.97mmol)。在微波条件下，反应温度升到150℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，把析出的固体过滤得到黄色固体产物2,7-萘啶-1(2h)-酮b2-c(1.6g，64.5％产率)。 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.58(s,1h),9.30(s,1h),8.69(d,j＝5.5hz,1h),7.58(dd,j＝5.5,0.7hz,1h),7.44(d,j＝7.1hz,1h),6.56(d,j＝7.0hz,1h)ppm；lcms:m/z147.1[m+h]+ 步骤三：4-碘2,7-萘啶-1(2h)-酮(b2-d) 在干燥的100ml单口瓶中依次加入30ml的1m的氢氧化钠水溶液，碘(5.56g,21.90mmol)和2,7-萘啶-1(2h)-酮b2-c(1.6g,10.95mmol)。反应温度升到80℃并搅拌反应18小时。反应完毕后，把析出的固体过滤并用少量水洗涤得到黄色固体产物4-碘2,7-萘啶-1(2h)-酮b2-d(1.70g，57.1％产率)。 lcms:m/z272.9[m+h]+ 步骤四：1-氯-4-碘-2,7-二氮杂萘(b2) 在干燥的100ml单口瓶中依次加入30ml的三氯氧磷和4-碘-2,7-二氮杂萘b2-d(1.70g,6.25mmol)。反应温度升到110℃并搅拌反应24小时。反应完毕后，把反应液旋干并倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。有机相依次用水(20ml×1)，饱和食盐水(20ml×1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化得到黄色固体1-氯-4-碘-2,7-二氮杂萘b2(0.68g，37.63％产率)。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.65(d,j＝0.4hz,1h),8.92(d,j＝5.9hz,1h),8.86(s,1h),7.81(dd,j＝5.9,0.8hz,1h)ppm；lcms:m/z290.9[m+h]+ 实施例3：中间体1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(b3)： 步骤一：2,3-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1,4-二酮(b3-b) 在250ml单口瓶中加入呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮b3-a(2g,13.41mmol)，乙酸(20ml)，悬浮液在冰浴中降温至0℃，缓慢滴加水合肼(1.72g,53.65mmol)，反应于100℃搅拌18h。反应结束后，降至室温，析出淡黄色固体，过滤收集固体，滤饼加入水(10ml)洗，干燥得到淡黄色固体产物2,3-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1,4-二酮b3-b(1.8g，收率82％)。 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(s,2h),9.34(s,1h),9.03(d,j＝5.3hz,1h),7.90(s,1h)ppm。 步骤二：1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(b3) 在25ml单口瓶中加入2,3-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1,4-二酮b3-b(1.8g，11mmol)和三氯氧磷(20ml)，缓慢滴加dipea(1.7g,13.24mmol)，升温至110℃反应18h。反应结束后，旋蒸除去三氯氧磷，残余物加入二氯甲烷(100ml)溶解，滴加饱和碳酸氢铵水溶液调节ph至7-8，静置分层，水相用二氯甲烷(30ml)萃取2次，有机相合并干燥，减压旋蒸得到粗品，粗品用硅胶柱(pe:ea＝10:1)纯化得到黄色固体产物1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(b3)(1.55g,收率70％)。 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),9.25(d,j＝5.6hz,1h),8.08(d,j＝6.6hz,1h)ppm。 实施例4：中间体8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮(d)： 步骤一：2,4-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(d-b) 在干燥的250ml单口瓶中加入(e)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯d-a(22g,0.12mol)，用乙醇(50ml)溶解，加入乙脒(10g,0.11mmol)和三乙胺(11g,0.11mol)。将反应液加热至回流并搅拌2小时。反应完毕后，把乙醇旋干。用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝9：10)纯化得到2,4-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯d-b(10g，50％产率)，为棕色油状。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),4.46–4.33(m,2h),2.80(s,3h),2.75(s,3h),1.44–1.40(m,3h)ppm；lcms:m/z181.1[m+h]+ 步骤二：(e)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(d-c) 在干燥的100ml单口瓶中依次加入2,4-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯d-b(10g,0.056mol),1,1-二甲氧基-n，n-二甲基甲胺(15ml)和n，n-二甲基甲酰胺(20ml)。反应温度升到130℃并搅拌16小时。反应完毕后，把反应液倒入40ml的冰水中，用二氯甲烷(20mlx3)萃取。有机相依次用水(20mlx3)和饱和食盐水(20mlx1)洗涤。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到(e)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯d-c，15g粗品直接用于下一步。 lcms:m/z236.1[m+h]+ 步骤三：2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮(d-d) 在的500ml单口瓶中依次加入粗品(e)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯d-c(15g),乙醇(20ml)和30％氢氧化铵(300ml).反应温度升到100℃并搅拌反应16小时。反应完毕后,旋蒸除去乙醇，得到2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮的水溶液d-d的水溶液(粗品，300ml)。 lcms:m/z162.1[m+h]+ 步骤四：8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮(d) 在2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮的水溶液d-d(粗品，300ml)中依次加入90ml的乙腈。分批加入nbs(11g，61mmol)，反应液室温下搅拌1小时。反应完毕后，用1m的hcl水溶液调节ph至7-8，然后用乙酸乙酯萃取(200mlx3),将有机相旋干，得到粗品。粗品用50ml甲醇打浆，最终得到纯品8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮d(4g，三步产率为33％) 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(d,j＝4.7hz,1h),9.22(s,1h),8.10(d,j＝6.1hz,1h),2.77(s,3h)ppm；lcms:m/z240.0[m+h]+ 实施例5：中间体(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(c1-1)和苯并呋喃-4-基甲胺(c2-1)的合成 步骤一：中间体溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(c1-1b) 在500ml的单口烧瓶中依次加入间溴苯酚c1-1a(13g,75.14mmol)和n,n二甲基甲酰胺(150ml)。在0℃条件下，加入氢化钠(1.98g，82.66mmol)并搅拌半个小时。然后，向反应液中加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(16.29g，82.66mmol)，升温到120℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应液用100ml水淬灭，用乙酸乙酯萃取(500mlx2)。合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到21g产物c1-1b。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.16-7.06(m,3h),6.88-6.83(m,1h),4.81(t,j＝5.2hz,1h),3.98(d,j＝5.2hz,2h),3.80-3.71(m,2h),3.67-3.59(m,2h),1.26-1.23(m,6h)ppm；lcms:m/z289.0[m+h]+ 步骤二：中间体4-溴苯并呋喃(c1-1c) 在500ml的单口烧瓶中依次加入溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯c1-1b(21g，72.6mmol)，150ml甲苯和多聚磷酸(10.68g，108.93mmol)。反应液于95℃加热并搅拌4个小时。冷却至室温后，反应液用1l冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取(500mlx3)。合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到c1-1c和c1-1d的混合物粗品共5g。 步骤三：中间体苯并呋喃-4-甲腈(c1-1e) 在100ml的三口烧瓶中依次加入c1-1c和c1-1d的混合物(5g，25.1mmol)，氰化锌(4.2g，37.7mmol)，四三苯基膦钯(2.9g,2.5mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(50ml)。反应混合物在氮气下100℃加热搅拌18个小时。冷却至室温后，加入200ml水，用乙酸乙酯萃取(200mlx3)。合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)，得到苯并呋喃-4-甲腈c1-1e(1.1g，30％产率)，为淡黄色固体。c1-1d的转化产物在这一步分离除去。 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(d,j＝2.2hz,1h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.84-7.71(m,1h),7.58-7.46(m,1h),7.20(dd,j＝2.2,1.0hz,1h)ppm。 步骤四：中间体苯并呋喃-4-基甲胺(c2-1) 在单口烧瓶中加入苯并呋喃-4-甲腈c1-1e(300mg，2.09mmol)，甲醇(50ml),氯化镍(543mg,4.19mmol),慢慢加入硼氢化钠(159mg，4.19mmol)，室温反应2个小时。混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品在硅胶上纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到苯并呋喃-4-基甲胺c2-1(50mg，16.2％产率)，为黄色固体。 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20-7.80(m,3h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.44(d,j＝7.3hz,1h),7.35(t,j＝7.8hz,1h),7.28(dt,j＝9.6,4.8hz,1h),4.23(s,2h)ppm；lcms:m/z148.1[m+h]+。 步骤五：中间体((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(c1-1f) 在100ml单口瓶中依次加入苯并呋喃-4-甲腈c1-1e(1.1g，7.68mmol)，boc酸酐(2.5g，11.52mmol)，甲醇(50ml)和10％钯碳(2g,含50％水)。反应混合物用氢气鼓气5分钟，用氢气球换气三次，在氢气球下60℃搅拌18小时。混合物经硅藻土过滤，用甲醇(50mlx2)洗涤，滤液减压浓缩，得到化合物c1-1f(1.5g，79％产率)。 lcms:m/z195.1[m+h-tbu]+。 步骤六：中间体(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺(c1-1) 在50ml单口瓶中依次加入((((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯c1-1f(1.3g，5.21mmol)和15mlhcl/二恶烷(4m)，室温搅拌4小时。反应完毕，混合物在减压下浓缩。残余物用混合溶剂(甲醇:乙腈＝1：10，50ml)稀释，然后加入碳酸钾(2g，14.6mmol)。混合物于60℃加热并搅拌3小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物c1-1(700mg,90％产率)，为白色固体。 1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.15(t,j＝7.8hz,1h),6.89(d,j＝7.7hz,1h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),4.59(t,j＝8.7hz,2h),3.93(s,2h),3.27(t,j＝8.7hz,2h)ppm；lcms:m/z150.1[m+h]+. 使用如上方法，用类似的起始原料得到以下中间体c2-2、c2-3和c1-2。 实施例6：中间体(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氘代甲基-胺(c1-3) 在25ml单口瓶中依次加入(5-氟苯并呋喃-4-基)氘代甲基-胺c2-3(200mg,1.2mmol)，甲醇(10ml)和10％钯碳(40mg)。溶液在氢气氛围下50℃搅拌过夜。反应结束后过滤，滤饼用甲醇(10ml)洗，滤液减压浓缩，残余物用柱层析纯化(甲醇：乙酸乙酯＝1:4)得产物(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氘代甲基-胺c1-3(180mg,89％),为无色油状物。 lc-ms:m/z170.1[m+h]+. 实施例7：中间体(6-氟苯并二氢吡喃-5-基)甲胺(c3-1) 步骤一：中间体2-溴-1-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(c3-1b) 在干燥的2l单口烧瓶瓶中室温下加入3-溴-4-氟苯酚c3-1a(87g，455.5mmol)，干燥的n,n-二甲基甲酰胺(800ml)。用氮气置换体系空气三次,在冰水浴下历时30分钟分批次加入60％的氢化钠(20g,501mmol)。反应液室温下搅拌15分钟后用冰水浴冷却，然后加入氯丙炔(50.9g,683.3mmol)。反应液室温下搅拌18小时。反应完毕后，加入水(1l)，用乙酸乙酯(1l)萃取三次。有机相用饱和氯化钠水溶液(500ml)洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗产品。通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得到产品黄色油状液体2-溴-1-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯c3-1b(80g,76.7％产率)。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(dd,j＝5.5,3.0hz,1h),7.05(dd,j＝9.0,8.1hz,1h),6.89(ddd,j＝9.1,3.7,3.2hz,1h),4.66(d,j＝2.4hz,2h),2.54(t,j＝2.4hz,1h)ppm。 步骤二：中间体5-溴-6-氟-2h-色烯(c3-1c) 在干燥的20ml微波管中加入2-溴-1-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯c3-1b(2g,8.7mmol)和n，n-二乙基苯胺(15ml)。反应液在微波合成仪中加热至250℃反应2.5小时。反应完毕后，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用2n盐酸洗涤除去n，n-二乙基苯胺。有机相用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗产品。粗产品通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得到c3-1c和c3-1d的棕色油状混合物(1.88g,94％产率)。 步骤三：中间体6-氟-2h-色烯-5-腈(c3-1e) 在干燥的500ml三口瓶中依次加入c3-1c和c3-1d的棕色油状混合物(20.2g,88.2mmol)，氰化锌(13.5g,115mmol),无水n,n二甲基甲酰胺(250ml)和四三苯基膦钯(10.2g,8.8mmol)。反应液在氮气保护条件下110℃下搅拌18小时。反应完毕后，冷却到室温，加入1l水，用乙酸乙酯(500ml)萃取三次。有机相用饱和氯化钠水溶液(500ml)洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗产品。通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝50:1～10:1)纯化得到产品白色固体6-氟-2h-色烯-5-腈c3-1e(8.12g,52.6％产率)。c3-1d的转化产物被分离除去。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.02-6.85(m,2h),6.70(dt,j＝10.0,1.8hz,1h),6.07(dt,j＝10.0,3.6hz,1h),4.88(dd,j＝3.6,2.0hz,2h)ppm；lc-ms:m/z176.1[m+h]+。 步骤四：中间体((6-氟苯并二氢吡喃-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(c3-1f) 在500ml单口瓶中依次加入6-氟-2h-色烯-5-腈c3-1e(4.6g,26.3mmol)，boc酸酐(7.45g,34.1mmol),甲醇(200ml)和10％钯碳(1.6g,50％)。反应液先用氢气鼓泡5分钟，然后装上氢气球换气三次，在氢气中加热到60℃搅拌过夜。反应完毕后，冷却到室温，反应液过滤，减压蒸馏得到较纯的产品c3-1f(7.4g，100％)，直接用于下一步。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.81(t,j＝9.1hz,1h),6.70(dd,j＝9.0,4.9hz,1h),4.75(s,1h),4.32(d,j＝5.2hz,2h),4.18-4.05(m,2h),3.49(d,j＝1.8hz,2h),2.86(t,j＝6.4hz,2h),2.10-1.91(m,2h),1.45(d,j＝8.0hz,9h)ppm；lc-ms:m/z226.1[m-tbu+h]+。 步骤五：中间体(6-氟苯并二氢吡喃-5-基)甲胺(c3-1) 在50ml单口瓶中依次加入c3-1f(1.0g，3.55mmol)和10mlhcl/二恶烷溶液(4m)，室温搅拌4小时。反应完毕，混合物在减压下浓缩，得到化合物c3-1(612mg,95％产率)，为白色固体。 1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.98(t,j＝9.2hz,1h),6.86(dd,j＝9.1,5.1hz,1h),4.28-4.07(m,4h),2.89(t,j＝6.4hz,2h),2.14-2.01(m,2h)ppm；lc-ms:m/z182.1[m+h]+。 实施例8：中间体(5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲胺(c4-1) 步骤一：中间体4-氟苯-1,2-二醇(c4-1b) 将4-氟-1,2-二甲氧基苯c4-1a(10g，64.0mmol)溶于无水二氯甲烷(120ml)中。在-78℃下，将三溴化硼(1摩尔的二氯甲烷溶液)缓慢加入到反应液中。反应混合物升到室温并继续搅拌16小时。将反应混合物倒入碎冰(200g)中，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到4-氟苯-1,2-二醇c4-1b(8.0g,100％)，为无色液体。 1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.80-6.77(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.50-6.46(m,1h),6.25(s,1h),5.81(s,1h)ppm. 步骤二：中间体5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(c4-1c) 将4-氟苯-1,2-二醇c4-1b(8.0g，62.5mmol)溶于dmf(25.0ml)，在室温下缓慢加入碳酸铯(30.4g，93.75mmol)并在相同温度下搅拌10分钟。在相同温度下，在3分钟内向该反应混合物中分批加入氯溴甲烷(5.5ml，93.75mmol)。所得反应混合物在120℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并倒入碎冰(200ml)中并搅拌15分钟，然后用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得到5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯c4-1c(4.0克，粗品)为无色液体。 gc-ms:m/z139.1[m+h]+. 步骤三：中间体5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(c4-1d) 将5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯c4-1c(4.0g，28.57mmol)溶于无水thf(50ml)。反应液冷却至-78℃，在氮气保护下历时15分钟加入二异丙基氨基锂(2m的thf溶液，28.57ml，57.14mmol)，在相同温度下继续搅拌1小时。向反应液中加入dmf(4.17ml，57.14mmol)，并将反应混合物缓慢升至室温并搅拌16h。反应完毕后，将反应混合物倒入碎冰(200ml)中，搅拌15分钟，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得到5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-酮c4-1d(1.5g，两步产率76％)，为黄色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.26(s,1h),6.92(dd,j＝8.5,4.0hz,1h),6.60(dd,j＝10.5,9.0hz,1h),6.16(s,2h)ppm. 步骤四：中间体5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛肟(c4-1e) 将5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛c4-1d(1.5g，8.92mmol)溶于乙醇(10ml)，加入溶解在乙醇(10ml)中的氢氧化钠(535mg，13.38mmol)，水(8.0ml)和羟胺盐酸盐(727mg，10.70mmol)。反应液在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应物倒入冷水中。过滤收集固体沉淀物，用水(100ml)洗涤并干燥，得到5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛肟c4-1e(1.2g，75％产率)，为淡黄色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.20(s,1h),8.30(s,1h),6.76-6.73(m,1h),6.60-6.56(m,1h),6.61(s,2h)ppm. 步骤五：中间体((5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(c4-1f) 在0℃下，向5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛肟c4-1e(1.2g，6.55mmol)的meoh(10ml)溶液中加入六水氯化镍(1.86g，7.86mmol)。搅拌5分钟后，历时3分钟分批加入硼氢化钠(2.48g，65.5mmol)，然后加入(boc)2o(1.71g，7.86mmol)。反应液在室温下继续搅拌30分钟后用乙酸乙酯(50ml)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩后得到的粗产物通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得到((5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯c4-1f(1.2g，68％产率)，为灰白色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.65-6.63(m,1h),6.52-6.49(m,1h),6.01(s,2h),4.93(bs,1h),4.35(s,2h),1.44(s,9h)ppm. 步骤六：中间体(5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲胺(c4-1) 将((5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯c4-1f(1.2g，10.11mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入4mhcl的二氧六环溶液(15ml，60.6mmol)。搅拌30分钟后，减压蒸馏除去挥发物。粗产物用乙酸乙酯(10ml)打浆并过滤，得到(5-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲胺的盐酸盐c4-1(800mg，定量)，为白色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.46(s,d2oexchangeable,3h),6.98-6.95(m,2h),6.75(t,j＝2.0hz,2h),6.13(s,2h),3.96(s,2h)ppm；lc-ms:m/z170.1[m+h]+. 使用如上方法，用类似的起始原料得到以下化合物 实施例9：中间体(6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲胺(c4-2)。 hnmr(400mhz,dmso-d6):δ6.89(dd,j＝9.0,5.5hz,1h),6.73(t,j＝9.0hz,1h),4.33-4.31(m,2h),4.24-4.22(m,2h),3.86(d,j＝1.0hz,2h)ppm；lc-ms:m/z184.1[m+h]+. 实施例10：中间体4-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(c5-1)： 步骤一：中间体2-溴-3,6-二氟苯甲醛(c5-1b) 在500ml干燥的三口烧瓶中加入2-溴-1,4-二氟苯c5-1a(22g,114mmol)和干燥的thf(200ml)，冷却至–70℃。二异丙基氨基锂(2m,68.4ml)缓慢滴加入反应液中。反应液在相同温度下搅拌45分钟后，加入dmf(17.8ml,228mmol)。反应液在相同温度下搅拌两小时后升至0℃。饱和氯化铵(200ml)加入到反应液中。反应液用etoac(200mlx2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)，得到2-溴-3,6-二氟苯甲醛c5-1b(20g，79.4％产率)，为淡黄色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.34(s,1h),7.34(ddd,j＝9.2,7.4,4.5hz,1h),7.16(td,j＝9.3,4.0hz,1h)ppm. 步骤二：中间体2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(c5-1c) 在2l的三口烧瓶中加入2-溴-3,6-二氟苯甲醛c5-1b(20g,90.5mmol)，用无水thf(1000ml)和meoh(200ml)搅拌溶解。加入甲醇钠(5.87g,108.6mmol)，反应液在60℃.搅拌18小时。减压蒸馏除去大部分溶剂，加入500ml水。悬浊液搅拌30分钟后过滤，收集固体。固体用石油醚和乙酸乙酯(5:1)混合液打浆，过滤得到固体，减压干燥得到2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛c5-1c(18g,85％产率)，为黄色固体。 lc-ms:m/z233.1[m+h]+ 步骤三：中间体2-溴-3-氟-6-羟基苯甲醛(c5-1d)： 在1l的单口烧瓶中加入2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(c5-1c)(16.8g,72.1mmol)和二氯甲烷(300ml)。在-78℃下缓慢滴加三溴化硼(21.7g,86.5mmol),反应液升至室温，并搅拌18小时。反应液用二氯甲烷(300ml)稀释，缓慢加入饱和碳酸氢钠(300ml)。有机相用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得到2-溴-3-氟-6-羟基苯甲醛c5-1d(10g，63.3％产率)，为淡黄色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.77(s,1h),10.34(s,1h),7.29(dt,j＝12.7,6.3hz,1h),6.94(dd,j＝9.3,4.1hz,1h)ppm. 步骤四：中间体4-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(c5-1e)： 在干燥的三口烧瓶中加入三甲基碘化亚砜(9.73g,44.2mmol)和dmso(50ml)。在冰水浴下加入叔丁醇钠(4.25g,44.2mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，加入2-溴-3-氟-6-羟基苯甲醛c5-1d(8.8g，40.2mmol)。反应液在室温下搅拌18小时后，加入乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)，用乙酸乙酯萃取(250mlx2)。有机相用水和盐水分别洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到4-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇c5-1e(6.2g，66.2％产率)，为白色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.03(t,j＝8.7hz,1h),6.76(dd,j＝8.8,3.5hz,1h),5.51-5.40(m,1h),4.58(ddd,j＝13.4,10.8,4.6hz,2h),2.33(d,j＝4.9hz,1h)ppm. 步骤五：中间体5-氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(c5-1f)： 在干燥的单口烧瓶中依次加入4-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(c5-1e)(2.7g,11.6mmol)，氰化锌(2.04g,17.4mmol)，dmf(50ml)和四三苯基膦钯(1.34g,1.16mmol)。反应液在氮气保护下加热至120℃，搅拌18小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(200mlx3)和水(200ml)萃取。有机相用水和盐水分别洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到5-氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(c5-1f)(1.6g,77％产率),为白色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20-6.99(m,2h),5.63(dd,j＝6.9,2.9hz,1h),4.69(dd,j＝10.8,7.1hz,1h),4.55(dd,j＝10.8,3.1hz,1h),2.74(s,1h)ppm. 步骤六：中间体4-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(c5-1)： 在100ml单口烧瓶中加入5-氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(c5-1f)(1.6g,8.9mmol)和四氢呋喃(10ml)。在冰水浴下，缓慢加入硼烷四氢呋喃(1m，36ml)。反应液在60℃下反应for18小时。反应结束后，冷却至室温。缓慢滴加甲醇(10ml)，继续加热至60℃搅拌半小时。反应液减压浓缩，残余物用甲醇(50ml)溶解,继续加热至60℃搅拌半小时。反应液减压浓缩，得到4-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(c5-1)，直接用于下一步。 实施例11：中间体(6-氟-4h-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-5-基)甲胺(c6-1)： 步骤一：中间体3-溴-4-氟-2-(羟甲基)苯酚(c6-1a)： 在100ml单口瓶中加入2-溴-3-氟-6-羟基苯甲醛c5-1d(1g,4.6mmol)和甲醇(10ml)，冰浴下加入硼氢化钠(259mg,6.9mmol)。反应液在室温搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水洗2次(100mlx2)，有机相用硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，残余物用硅胶柱(甲醇：二氯甲烷＝1:20)纯化得3-溴-4-氟-2-(羟甲基)苯酚c6-1a(680mg，67％产率)，为黄色油状物。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.96(t,j＝8.4hz,1h),6.79(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),5.09(s,2h),3.49(s,2h)ppm；lc-ms:m/z223.1[m+h]+ 步骤二：中间体5-溴-6-氟-4h-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯(c6-1b)： 在干燥的50ml单口瓶中加入3-溴-4-氟-2-(羟甲基)苯酚c6-1a(500mg，2.26mmol)和无水dmf(25ml)，冰浴下加入60％的氢化钠(190mg，4.75mmol)。反应液于室温搅拌5分钟后加入碘化钠(339mg，2.26mmol)和氯溴甲烷(351mg,2.57mmol)。反应液在70℃搅拌3小时。反应结束后冷却至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取2次(50mlx2)，有机相用食盐水(50ml)洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱(纯石油醚)纯化得5-溴-6-氟-4h-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯c6-1b(150mg，28％产率)，为无色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.98(dd,j＝8.9,8.2hz,1h),6.83(dd,j＝9.0,4.3hz,1h),5.18(s,2h),4.82(s,2h). 步骤三：中间体6-氟-4h-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-5-腈(c6-1c)： 在50ml的三口烧瓶中依次加入5-溴-6-氟-4h-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯c6-1b(150mg,0.64mmol)，氰化锌(113mg,0.97mmol)，四三苯基膦钯(74mg,0.064mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。反应混合物在氮气下100℃加热搅拌18个小时。冷却至室温后，加入20ml水，用乙酸乙酯萃取(20mlx3)。合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)，得到6-氟-4h-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-5-腈c6-1c(85mg，74％产率)，为白色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.11(dd,j＝9.2,4.7hz,1h),7.04(t,j＝8.7hz,1h),5.25(s,2h),5.01(s,2h). 步骤四：中间体(6-氟-4h-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-5-基)甲胺(c6-1)： 在25ml单口烧瓶中加入6-氟-4h-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-5-腈c6-1c(85mg,0.5mmol)和四氢呋喃(2ml)。在冰水浴下，缓慢加入bh3的四氢呋喃溶液(1minthf，2ml)。反应液在60℃下反应18小时。反应结束后，冷却至室温。缓慢滴加甲醇(1ml)，继续加热至60℃搅拌半小时。反应液减压浓缩，残余物用甲醇(10ml)溶解,继续加热至60℃搅拌半小时。反应液减压浓缩，得到的粗产品(6-氟-4h-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-5-基)甲胺c6-1(80mg,94％产率)。 lcms:m/z184.1[m+h]+. 实施例12：中间体n-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-碘吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺(a-1) 在100ml单口瓶中依次加入4-氨甲基-2,3-二氢-苯并呋喃c1-1(40mg,0.27mmol)和5-氯-8-碘吡啶并[4,3-d]嘧啶b1(70mg,0.24mmol)，用乙醇(3ml)溶解，再加入三乙胺(73mg,0.72mmol)。将反应液加热至回流并搅拌1小时。反应完毕后，把乙醇旋干。用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到4-(((8-碘吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-2,3-二氢-苯并呋喃(25mg,产率：24％)。 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),9.37(s,1h),8.88(s,1h),8.61(s,1h),7.02(d,j＝7.8hz,1h),6.82(d,j＝7.6hz,1h),6.65(d,j＝7.9hz,1h),4.68(d,j＝5.4hz,2h),4.53(t,j＝8.7hz,2h),3.22(t,j＝8.7hz,2h)ppm；lcms:m/z405.0[m+h]+ 使用如上方法，用类似的中间体原料反应得到中间体a-2、a-3、a-4、a-5、a-6、a-7、a-8、a-9、a-10、a-11、a-12、a-13、a-14、a-15、a-16。 实施例13：中间体n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺(a-15) 在干燥的100ml单口瓶中依次加入8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6h)-酮d(500mg,2.08mmol),(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺c(644mg,2.29mmol),苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(1.38g,3.12mmol)，三乙胺(421mg,4.17mmol),n，n-二甲基甲酰胺(10ml)和10粒4a分子筛。在室温下反应并搅拌过夜。反应完毕后，把反应液倒入20ml的冰水中，用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。有机相依次用水(20mlx3),饱和食盐水(20mlx1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得固体粗品用甲醇打浆纯化得到产物n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺a-15(400mg,49％)，为白色固体。 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),8.66(t,j＝5.0hz,1h),8.46(s,1h),6.97–6.86(m,1h),6.66(dd,j＝8.7,3.8hz,1h),4.67(d,j＝4.9hz,2h),4.51(t,j＝8.7hz,2h),3.24(t,j＝8.7hz,2h),2.74(d,j＝11.1hz,3h)ppm；lcms:m/z389.1[m+h]+ 使用如上方法，用类似的中间体原料反应得到中间体a-16和a-17。 实施例14：化合物n-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺 在20ml的封管中室温下依次加入中间体a-1(15mg,0.037mmol)，1,4-二氧六环(2ml),纯净水(0.5ml)，(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(20mg，0.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3mg，0.1mmol)和碳酸钾(10mg，0.074mmol)。氮气鼓泡一分钟，封管加热至80摄氏度，反应6个小时。反应完毕，向反应液中加入20ml水并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。有机相依次用水(20ml×1)，饱和食盐水(20ml×1)洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱法(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到粗产物。然后粗产品溶于甲醇(3ml)，用高效液相色谱柱纯化得到n-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基-8-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺(6.8mg，产率：42.5％)，为白色固体。 1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.93(s,1h),9.34(s,1h),8.97(t,j＝5.6hz,1h),8.47(s,1h),7.96(q,j＝8.6hz,4h),7.05(t,j＝7.8hz,1h),6.86(d,j＝7.6hz,1h),6.67(d,j＝7.9hz,1h),4.77(d,j＝5.5hz,2h),4.55(t,j＝8.7hz,2h),3.34(d,j＝9.5hz,2h),3.27(s,3h)ppm；lc-ms:m/z433.1[m+h]+. 采用以上方法，可以合成以下化合物： 实施例15：n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-4-(4-(甲磺酰)苯基)-2,7-二氮杂萘-1-胺 1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),8.63(d,j＝5.8hz,1h),8.53(t,j＝5.1hz,1h),8.16(s,1h),8.04(d,j＝8.3hz,2h),7.75(d,j＝8.3hz,2h),7.55(d,j＝5.8hz,1h),6.96-6.87(m,1h),6.66(dd,j＝8.6,3.9hz,1h),4.77(d,j＝5.0hz,2h),4.52(t,j＝8.7hz,2h),3.33(s,2h),3.29(s,3h)ppm；lc-ms:m/z450.1[m+h]+. 实施例16：n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-2,7-二氮杂萘-1-胺 1hnmr(400mhz,meod)δ9.47(s,1h),8.41(d,j＝5.6hz,2h),7.93(s,1h),7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.32(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),7.00(d,j＝5.9hz,1h),6.78-6.71(m,1h),6.52(dd,j＝8.6,3.9hz,1h),4.76-4.66(m,2h),4.45(t,j＝8.7hz,2h),3.29-3.23(m,2h),2.20(s,3h)ppm；lc-ms:m/z386.8[m+h]+. 实施例17：n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氘代甲基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-2,7-二氮杂萘-1-胺 1hnmr(400mhz,meod)δ9.46(s,1h),8.49-8.37(m,2h),7.93(s,1h),7.65-7.57(m,1h),7.31(dd,j＝7.6,5.1hz,1h),7.00(d,j＝5.8hz,1h),6.78-6.69(m,1h),6.52(dd,j＝8.6,3.9hz,1h),4.45(t,j＝8.7hz,2h),3.29-3.24(m,2h),2.19(d,j＝3.1hz,3h)ppm；lc-ms:m/z388.9[m+h]+. 实施例18：n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(4-(甲磺酰)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺 1hnmr(400mhz,meod)δ9.71(s,1h),8.90(d,j＝5.7hz,1h),8.16(d,j＝8.3hz,2h),7.93(d,j＝8.4hz,2h(d,j＝6.8hz,1h),6.90-6.79(m,1h),6.71-6.57(m,1h),4.61(t,j＝8.7hz,2h),3.45(t,j＝8.7hz,2h),3.22(s,3h)ppm；lc-ms:m/z451.1[m+h]+.),6.96 实施例19：n-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-