背景技术:
2.rna的动态修饰对生命体的许多生理过程例如细胞周期调控、细胞增殖分化起着至关重要的作用,是表观遗传调控领域的重要研究内容。其中,n
6-甲基腺苷(n
6-methyladenosine,m6a)是信使rna(message rna,mrna)修饰中最常见、最保守也是目前研究的热点之一。alkbh5是mrna的去甲基化酶,可以调控m6a水平。研究表明alkbh5在多种癌症中异常表达,如卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、急性髓系白血病和胃癌等。
3.因此,利用小分子抑制剂抑制alkbh5的酶催化活性,可用于治疗与alkbhi5蛋白功能失调相关的适应症。目前尚无高活性的alkbh5小分子抑制剂报道。
技术实现要素:
4.发明目的:本发明基于取代吡啶类的苗头化合物设计合成了一系列衍生物并进行初步构效关系讨论,最终得到了具有较优活性的新型alkbh5小分子抑制剂,在体外可以显著抑制alkbh5对m6a的去甲基化活性,有望成为具有较好前景的抗肿瘤候选药物。
5.本发明目的之一在于提供一种如通式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0006][0007]
其中,
[0008]
r1选自-coora、-conrbrc、-co-nh-oh、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、甲氧基、三氟甲基,其中ra、rb、rc各自独立地代表氢、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、苯基或取代苯基,取代苯基的取代基是卤素、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、甲氧基或三氟甲基;

