背景技术：
2.ret(rearranged during transfection)蛋白是一种受体酪氨酸激酶(rtk)，同时也是一种跨膜的糖蛋白，由位于10号染色体上的原癌基因ret表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。和其他的受体酪氨酸激酶不同，ret并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(gdnf)、神经生长因子(ngf)，这些都是属于gndf家族配体(gfls)。这些配体通常结合到gdnf家族受体α(gfrα)，形成的gfls-gfrα复合物介导了ret蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，从而导致细胞的过度增殖和癌症的产生，相关的信号通路包括mapk、pi3k、jak-stat、pka、pkc等等。
3.ret的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生的新的融合蛋白，通常是ret的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二是ret突变直接或间接地激活了ret激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平地改变涉及多种癌症的发病机制。10％-20％的乳头状甲状腺癌(ptc)患者存在ret染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌(mtc)中发现有60％存在ret点突变；在所有的非小细胞肺癌(nsclc)患者中，大概有1-2％的具有ret融合蛋白，其中kif5b最为常见。
4.目前主要采取的具有ret抑制活性的多重激酶抑制剂来治疗ret融合的癌症病人。但是在此条件下，由于脱靶效应及药物毒性，药物的剂量不足以达到足够抑制ret的表达水平。此外，在治疗癌症的过程中，癌细胞会通过变异产生耐药性。而一旦耐药性产生，病人的治疗选择将会变得非常有限。因此选择性地抑制异常的ret表达，ret融合及突变的药物非常急需。
5.目前上市或临床在研的选择性地针对ret靶点设计的药物，在非小细胞肺癌和甲状腺癌的临床实验上表现出了好的疗效及安全性。
6.目前，仍然非常需要发现和开发新的ret抑制剂化合物以用于预防和/或治疗与ret有关的疾病。这样的化合物除了应具有令人满意的ret抑制活性外，还期望基于结构的优化而具备良好的、甚至改进的成药性，以便为相关疾病患者提供更多用药选择的同时还能提供更好的治疗效果。
7.发明简述
8.本发明涉及可用于预防或治疗与ret有关的疾病的化合物。特别地，已经鉴定，本发明的化合物显示令人满意的ret抑制活性。因此，本发明化合物不仅可实现用于预防或治疗与ret有关的疾病的目的，而且所制备的药物有望具有改善的吸收、在同等剂量下疗效提
高、或以更低的剂量提供相同疗效和/或降低可能的副作用。由此，本发明还提供了本发明化合物在制备用于预防或治疗与ret有关的疾病的药物中的用途、包含所述化合物的药物组合物和通过施用所述化合物预防和/或治疗与ret有关的疾病的方法。
9.因此，在本发明的一方面，提供式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物：