背景技术： [0002] 冠状病毒(cov)主要在鸟类和哺乳动物中引起地方性感染。在过去的数十年中，冠状病毒已经被证明同样能够感染人类。2003年爆发的严重急性呼吸综合征(sars)、中东呼吸综合征(mers)以及最近爆发的2019冠状病毒病(covid-19)已经证明了cov跨越物种屏障感染人类时的致命性。受covid-19大流行的刺激，人们对冠状病毒研究重新产生了兴趣，催生了各种新疫苗。然而，仍然迫切需要其它方法来治疗、预防和管控病毒感染。 [0003] 衔接因子相关激酶1(aak1)是丝氨酸/苏氨酸激酶的ark1/prk1家族的成员。aak1 mrna以称为短形式和长形式的两种剪接形式存在。长形式占优势，并且在脑和心脏中高度表达(henderson和conner,《细胞分子生物学》(mol.biol.cell).2007,18,2698-2706)。aak1富含于突触体制剂中，并且与胞吞结构共同定位在培养的细胞中。aak1调节网格蛋白包覆性胞吞(clatherin coated endocytosis)，这是突触囊泡再循环和受体介导的胞吞中很重要的一个过程。aak1与作为连接受体货物与网格蛋白包覆物的异四聚体的ap2复合物缔合。网格蛋白与aak1结合刺激了aak1激酶活性(conner等人,《运输》(traffic)2003,4,885-890；jackson等人,《细胞生物学杂志》(j.cell.biol.)2003,163,231-236)。aak1使ap-2的μ-2亚基磷酸化，这促进了μ-2与运货受体上含酪氨酸的分选基序的结合(ricotta等人,《细胞生物学杂志》2002,156,791-795；conner和schmid,《细胞生物学杂志》2002,156,921-929)。μ2磷酸化不是受体摄取所需要的，但磷酸化增强了内化效率(motely等人,《细胞分子生物学》2006,17,5298-5308)。开发aak1抑制剂的近期工作集中在它们治疗疼痛和某些形式的精神病的潜在用途上。参见例如美国专利第9,403,832号和第9,682,982号。 3. 技术实现要素： [0004] 本发明基于发现某些aak1抑制剂抗病毒活性，并且可用于治疗病毒感染。因此，本发明的一个实施方式是一种方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的衔接因子相关激酶1(aak1)抑制剂。 [0005] 在一些实施方式中，所述受试者表现出发热、咳嗽、呼吸短促、呼吸困难、持续胸痛、胸闷、唇或面发青、疲劳、流鼻涕或喉咙痛中的一种或多种。 [0006] 本文还提供了抑制冠状病毒进入宿主细胞、在宿主细胞中组装和/或出芽的方法，所述方法包括使所述宿主细胞与aak1抑制剂接触。 [0007] 在一些实施方式中，所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)。在一些实施方式中，所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)。在一些实施方式中，所述冠状病毒是中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)。 [0008] 在一些实施方式中，冠状病毒是sars-cov-2样冠状病毒。在一些实施方式中， sars-cov-2样冠状病毒与seq id no 1具有至少80％、90％、95％或98％序列同一性。 [0009] 在一些实施方式中，冠状病毒是cov-229e样冠状病毒。在一些实施方式中，cov-229e样冠状病毒与seq id no 5具有至少80％、90％、95％或98％序列同一性。 [0010] 在一些实施方式中，冠状病毒是cov-oc43样冠状病毒。在一些实施方式中，cov-oc43样冠状病毒与seq id no 9具有至少80％、90％、95％或98％序列同一性。 [0011] 在一些实施方式中，aak1抑制剂是下式的化合物： [0012][0013] 或其药用盐，其中： [0014] r1是r 1a 或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 1a 取代； [0015] 各r 1a 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 1b 取代； [0016] 各r 1b 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基或卤素； [0017] 各r 1c 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代； [0018] r2是-nr 2ar2b ，其中r 2a 是氢，r 2b 是任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 2c 取代； [0019] 或r 2a 和r 2b 一起形成任选地被一个或多个r 2c 取代的4-7元杂环； [0020] 各r 2c 独立地是-or 2d 、-n(r 2d )2、-c(o)r 2d 、-c(o)or 2d 、-c(o)n(r 2d )2、-n(r 2d )c(o)or 2d 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或r 2d 取代； [0021] 各r 2d 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个c 1-6 烷基、氨基、氰基、卤素或羟基取代；并且 [0022] r3是氢或任选地被一个或多个氰基、卤素或羟基取代的c 1-6 烷基。 [0023] 在一些实施方式中，r1是r 1a 。 [0024] 在一些实施方式中，r1是任选取代的c 1-12 烃基。 [0025] 在一些实施方式中，r1是任选取代的苯基。 [0026] 在一些实施方式中，r1是任选取代的2-12元杂烃基(例如2-8元杂烃基、2-6元杂烃基、2-6元杂烃基)。 [0027] 在一些实施方式中，r1是任选取代的吡啶基、苯硫基或咪唑基。 [0028] 在一些实施方式中，r 1a 是卤素。 [0029] 在一些实施方式中，r 1a 是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 或-c(o)n(r 1c )2。 [0030] 在一些实施方式中，r 1a 是-or 1c 。 [0031] 在一些实施方式中，r 1b 是-n(r 1c )2、-or 1c 、卤素。 [0032] 在一些实施方式中，r 2a 和r 2b 一起形成任选地被一个或多个r 2c 取代的4-7元杂环。 [0033] 在一些实施方式中，r 1c 是氢。 [0034] 在一些实施方式中，r 1c 是c 1-12 烃基(例如c 1-6 烃基、c 1-4 烃基，如甲基、乙基、丙基)。 [0035] 在一些实施方式中，r 2c 是-c(o)r 2d 、-c(o)n(r 2d )2或-n(r 2d )c(o)or 2d 。 [0036] 在一些实施方式中，r 2c 是-c(o)or 2d 。 [0037] 在一些实施方式中，r 2d 是氢。 [0038] 在一些实施方式中，r 2d 是c 1-12 烃基(例如c 1-6 烃基、c 1-4 烃基，如甲基、乙基、丙基)。 [0039] 在一些实施方式中，r 2d 是包含至少一个氮原子的2-12元杂烃基。 [0040] 在一些实施方式中，至少一个r 2d 是任选取代的c 1-12 烃基，所述任选取代是用氨基、氰基、卤素、羟基中的一或多个取代。 [0041] 在一些实施方式中，r 2d 是任选取代的2-12元杂烃基。 [0042] 在一些实施方式中，r 2d 是任选取代的4-7元杂环。 [0043] 在一些实施方式中，r 2d 是包含至少一个氮原子的2-12元杂烃基。 [0044] 在一些实施方式中，r3是氢。 [0045] 在一些实施方式中，所述aak1抑制剂是下式的化合物： [0046][0047] 或其药用盐，其中： [0048] a是环状c 1-12 烃基或4-7元杂环； [0049] d是4-7元杂环； [0050] 各r 1a 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 1b 取代； [0051] 各r 1b 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基或卤素； [0052] 各r 1c 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代； [0053] 各r 2c 独立地是-or 2d 、-n(r 2d )2、-c(o)r 2d 、-c(o)or 2d 、-c(o)n(r 2d )2、-n(r 2d )c(o)or 2d 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或r 2d 取代； [0054] 各r 2d 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氨基、氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代； [0055] n是1-3；并且 [0056] m是0-3。 [0057] 在一些实施方式中，d不是哌啶基。在一些实施方式中，r 2c 不是-n(r 2d )2。在一些实施方式中，a不是苯基。在一些实施方式中，m是1。在一些实施方式中，m是2。在一些实施方式中，r 2d 不是乙基。 [0058] 在一些实施方式中，所述aak1抑制剂是下式的化合物： [0059][0060] 或其药用盐，其中： [0061] x是ch或n； [0062] 各r 1a 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 1b 取代； [0063] 各r 1b 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基或卤素； [0064] 各r 1c 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代； [0065] 各r 2c 独立地是-or 2d 、-n(r 2d )2、-c(o)r 2d 、-c(o)or 2d 、-c(o)n(r 2d )2、-n(r 2d )c(o)or 2d 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或r 2d 取代； [0066] 各r 2d 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氨基、氰基、卤素、羟基中的一个或多个取代；并且 [0067] m是0-3。 [0068] 在一些实施方式中，所述aak1抑制剂是下式的化合物： [0069][0070] 在一些实施方式中，所述aak1抑制剂是下式的化合物： [0071][0072] 在一些实施方式中，所述aak1抑制剂是下式的化合物： [0073][0074] 在一些实施方式中，至少一个r 1a 是卤素。 [0075] 在一些实施方式中，至少一个r 1a 是-or 1c 。 [0076] 在一些实施方式中，r 1c 是任选取代的c 1-12 烃基(例如c 1-6 烃基、c 1-4 烃基)。 [0077] 在一些实施方式中，r 2c 是-c(o)r 2d 、-c(o)n(r 2d )2或-n(r 2d )c(o)or 2d 。 [0078] 在一些实施方式中，r 2c 是-c(o)or 2d 。 [0079] 在一些实施方式中，各r 2d 独立地是氢或c 1-12 烃基(例如c 1-6 烃基、c 1-4 烃基)。 [0080] 在一些实施方式中，至少一个r 2d 是任选取代的c 1-12 烃基，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氨基、氰基、卤素、羟基中的一个或多个取代。 [0081] 在一些实施方式中，r 2d 是包含至少一个氮原子的2-12元杂烃基。 [0082] 在一些实施方式中，r 2d 是任选取代的4-7元杂环，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氨基、氰基、卤素、羟基中的一个或多个取代。 [0083] 在一些实施方式中，r 2d 是3-甲基氧杂环丁-3-基。 [0084] 在一些实施方式中，aak1抑制剂是(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺： [0085][0086] 或其药用盐(本文中称为“化合物1”)。 [0087] 在一些实施方式中，aak1抑制剂是以包含aak1抑制剂和药用载体或赋形剂的药物组合物的形式施用于受试者。在一些实施方式中，所述药物组合物为药物剂型。在一些实施方式中，所述施用是口服。 [0088] 本发明的一个实施方式是一种治疗、管控和/或预防sars-cov-2样冠状病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的化合物1或其药用盐。 [0089] 本发明的一个实施方式是一种治疗、管控和/或预防cov-229e样冠状病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的化合物1或其药用盐。 [0090] 本发明的一个实施方式是一种治疗、管控和/或预防cov-oc43样冠状病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的化合物1或其药用盐。 [0091] 在一些实施方式中，aak1抑制剂以约50-500mg的剂量口服施用于所述受试者。在一些实施方式中，aak1抑制剂以约100-300mg的剂量口服施用于所述受试者。在一些实施方式中，aak1抑制剂以约150-250mg的剂量口服施用于所述受试者。在一些实施方式中，aak1抑制剂以约200mg的剂量口服施用于所述受试者。 4.附图说明 [0092] 以下附图形成本说明书的一部分并且包括在内以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个，结合对本文提供的具体实施方式的详细说明，可以更好地理解本发明。 [0093] 图1示出了由测试aak1抑制剂(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(“化合物1”)对cov-229e的体外抗病毒作用获得的一些原始数据。 [0094] 图2提供了由测试化合物1对cov-229e的体外抗病毒作用获得的数据的图形表示。 [0095] 图3描绘了对hcov-oc43诱导cpe的抑制作用(百分比值)。值示出了对作为病毒复制替代标志的hcov-oc43诱导cpe的抑制作用。 [0096] 图4描绘了huh-7细胞在存在测试物品时的活力(百分比值)。结果示出了6天时通过xtt测定(吸光度490nm读数)测定的细胞活力程度。数据相对于不存在测试材料时(单独的媒剂，只含0.01％ dmso的培养基)在细胞中观测到的值进行归一化。 [0097] 图5描绘了对于huh-7细胞测试物品的cc 50 值的测定(百分比值)。值表示活力百分比，估计为与单独的媒剂(只含0.01％ dmso的培养基)一起孵育的样品中观测到的活力百分比的百分比。结果示出了一式两份数据点的平均值。将数据调节成s形函数，使用graphpad prism软件拟合具有可变斜率的归一化剂量-反应曲线来计算cc 50 值。 [0098] 图6描绘了化合物1对未感染和hcov-oc43感染的h292细胞的活力的影响。数据表示为细胞活力平均百分比 ± sem(n＝3)。 [0099] 图7描绘了化合物1的抗病毒活性。将接种在96孔板中的vero细胞与化合物1以100μm开始的连续稀释液(八次3倍稀释)一起孵育，用d2s221以moi 0.08进行转染。使用xlfit模型205计算ic 50 值。 [0100] 图8描绘了化合物1的细胞毒性。将接种在96孔板中的vero细胞与化合物1的连续稀释液(以100μm开始，八次3倍稀释)一起孵育。使用xlfit模型205计算cc 50 值。示出了一式三份的各实验的平均值与标准偏差。 5.具体实施方式 [0101] 本发明部分基于发现某些aak1抑制剂可能在治疗、管控和/或预防病毒感染方面有用。 [0102] 5.1.定义 [0103] 在描述和要求保护公开的主题内容时，将根据下面所述的定义使用下列术语。 [0104] 除非另外指出，否则术语“管控(manage、managing和management)”包括预防已经罹患特定疾病或病症的患者复发所述疾病或病症，和/或延长已经罹患所述疾病或病症的患者保持缓解的时间。所述术语包括调节所述疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或者改变患者对所述疾病或病症作出反应的方式。 [0105] 除非另外指出，术语“预防(prevent、preventing和prevention)”涵盖在患者开始罹患特定疾病或病症之前采取的行动，由此抑制或减轻所述疾病或病症的严重度。换言之，所述术语涵盖预防(prophylaxis)。 [0106] 除非另外指出，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或疾患或者与所述疾病或疾患相关的一种或多种症状或者防止其复发的量。化合物的“预防有效量”意指单独或与其它药剂组合的治疗剂在预防疾病方面提供预防效益的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或提高另一种预防剂的预防功效的量。 [0107] 除非另外指出，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或疾患治疗或管控中提供治疗效益或者延缓或减少与所述疾病或疾患相关的一种或多种症状的量。化合物的“治疗有效量”意指单独或与其它疗法组合的治疗剂在疾病或疾患治疗或管控中提供治疗效益的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体治疗、减轻或避免疾病或疾患的症状或病因，或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。 [0108] 除非另外指出，术语“治疗(treat、treating和treatment)”涵盖在患者罹患特定疾病或病症时采取的行动，由此减轻所述疾病或病症的严重度或者延迟或减缓所述疾病或病症的进展。 [0109] 除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该(the)”包括复数指代物。 [0110] 除非另外指出，否则术语“约”在本文用于意指在本领域的典型公差范围内。举例来说，“约”可以理解为距平均值约2个标准偏差。在某些实施方式中，约意指 ± 10％。在某些实施方式中，约意指 ± 5％。当“约”存在于一系列数字或范围之前时，应理解“约”可以修饰所述系列或范围中的各个数字。 [0111] 5.2.aak1抑制剂 [0112] 本发明涵盖美国专利第9,403,832号和第9,682,982号公开的衔接因子相关激酶1(aak1)抑制剂的使用方法和包含其的组合物。特定化合物包括下式的那些化合物： [0113][0114] 及其药用盐，其中：r1是r 1a 或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 1a 取代；各r 1a 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 1b 取代；各r 1b 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基或卤素；各r 1c 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；r2是-nr 2ar2b ，其中r 2a 是氢，r 2b 是任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 2c 取代；或r 2a 和r 2b 一起形成任选地被一个或多个r 2c 取代的4-7元杂环；各r 2c 独立地是-or 2d 、-n(r 2d )2、-c(o)r 2d 、-c(o)or 2d 、-c(o)n(r 2d )2、-n(r 2d )c(o)or 2d 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 2d 取代；各r 2d 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；并且r3是氢或任选地被氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代的c 1-6 烷基。 [0115] 在一些实施方式中，r1是r 1a 。在其它实施方式中，r1是任选取代的c 1-12 烃基。在一些实施方式中，r1是任选取代的苯基。在其它实施方式中，r1是任选取代的2-12元杂烃基(例如2-8元杂烃基、2-6元杂烃基、2-6元杂烃基)。在其它实施方式中，r1是任选取代的吡啶基、苯硫基或咪唑基。 [0116] 在一些实施方式中，r 1a 是卤素。在其它实施方式中，r 1a 是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 或-c(o)n(r 1c )2。在其它实施方式中，r 1a 是-or 1c 。 [0117] 在一些实施方式中，r 1b 是-n(r 1c )2、-or 1c 、卤素。 [0118] 在一些实施方式中，r 2a 和r 2b 一起形成任选地被一个或多个r 2c 取代的4-7元杂环。 [0119] 在一些实施方式中，r 1c 是氢。在其它实施方式中，r 1c 是c 1-12 烃基(例如c 1-6 烃基、c 1-4 烃基，如甲基、乙基、丙基)。在其它实施方式中，r 2c 是-c(o)r 2d 、-c(o)n(r 2d )2或-n(r 2d )c(o)or 2d 。在其它实施方式中，r 2c 是-c(o)or 2d 。 [0120] 在一些实施方式中，r 2d 是氢。 [0121] 在一些实施方式中，r 2d 是c 1-12 烃基(例如c 1-6 烃基、c 1-4 烃基，如甲基、乙基、丙基)。 [0122] 在一些实施方式中，r 2d 是任选取代的2-12元杂烃基。 [0123] 在一些实施方式中，r 2d 是任选取代的4-7元杂环。 [0124] 在一些实施方式中，r3是氢。 [0125] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0126][0127] 及其药用盐，其中：a是环状c 1-12 烃基或4-7元杂环；d是4-7元杂环；各r 1a 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 1b 取代；各r 1b 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基或卤素；各r 1c 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；各r 2c 独立地是-or 2d 、-n(r 2d )2、-c(o)r 2d 、-c(o)or 2d 、-c(o)n(r 2d )2、-n(r 2d )c(o)or 2d 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 2d 取代；各r 2d 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；n是1-3；并且m是0-3。 [0128] 在一些实施方式中，d不是哌啶基。 [0129] 在一些实施方式中，r 2c 不是-n(r 2d )2。 [0130] 在一些实施方式中，a不是苯基。 [0131] 在一些实施方式中，m是1。 [0132] 在一些实施方式中，m是2。 [0133] 在一些实施方式中，r 2d 不是乙基。 [0134] 在一些实施方式中，当d是哌啶基时，a是苯基，并且r 2c 是-n(r 2d )2，r 2d 不是乙基。 [0135] 在一些实施方式中，d是哌嗪基或吡咯烷基。 [0136] 在一些实施方式中，n是1。 [0137] 在一些实施方式中，a是吡啶基、苯硫基或咪唑基。 [0138] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0139][0140] 其中x是ch或n。 [0141] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0142][0143] 及其药用盐，其中：x是ch或n；各r 1a 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 1b 取代；各r 1b 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or r1,r2 、氰基或卤素；各r 1c 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；各r 2c 独立地是-or 2d 、-n(r 2d )2、-c(o)r 2d 、-c(o)or 2d 、-c(o)n(r 2d )2、-n(r 2d )c(o)or 2d 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 2d 取代；各r 2d 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；并且m是0-3。 [0144] 在一些实施方式中，r 2c 不是任选取代的苯基或吡啶基。 [0145] 在一些实施方式中，x是n，m是1或2。 [0146] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0147][0148] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0149][0150] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0151][0152] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0153][0154] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0155][0156] 及其药用盐，其中：x是ch或n；各r 1a 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 1b 取代；各r 1b 独立地是-or 1c 、-n(r 1c )2、-c(o)r 1c 、-c(o)or 1c 、-c(o)n(r 1c )2、-n(r 1c )c(o)or 1c 、氰基或卤素；各r 1c 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；各r 2c 独立地是-or 2d 、-n(r 2d )2、-c(o)r 2d 、-c(o)or 2d 、-c(o)n(r 2d )2、-n(r 2d )c(o)or 2d 、氰基、卤素或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个r 2d 取代；各r 2d 独立地是氢或任选取代的c 1-12 烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；并且m是0-3。 [0157] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0158][0159] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0160][0161] 特定的aak1抑制剂包括下式的那些化合物： [0162][0163] 在一些实施方式中，r 1a 是卤素。在其它实施方式中，r 1a 是-or 1c 。 [0164] 在一些实施方式中，r 1c 是任选取代的c 1-12 烃基(例如c 1-6 烃基、c 1-4 烃基)。 [0165] 在一些实施方式中，r 2c 是-c(o)r 2d 、-c(o)n(r 2d )2或-n(r 2d )c(o)or 2d 。在一些实施方式中，r 2c 是-c(o)or 2d 。 [0166] 在一些实施方式中，r 2d 独立地是氢或c 1-12 烃基(例如c 1-6 烃基、c 1-4 烃基)。在其它实施方式中，r 2d 是任选取代的c 1-12 烃基，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氨基、氰基、卤素、羟基中的一个或多个取代。 [0167] 在一些实施方式中，r 2d 是任选取代的4-7元杂环，所述任选取代是用c 1-6 烷基、氨基、氰基、卤素、羟基中的一个或多个取代。 [0168] 在一些实施方式中，r 2d 是3-甲基氧杂环丁-3-基。 [0169] 具体的aak1抑制剂包括： [0170] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸3-甲基氧杂环丁-3-基酯； [0171] (4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮； [0172] (s)-1-(2-(((3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-1-酮； [0173] (s)-1-(2-(((3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮； [0174] (s)-1-(3,3-二甲基丁基)-5-(((3-(2-乙氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮； [0175] (s)-1-(3,3-二甲基丁基)-5-(((3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮； [0176] (s)-1-(3,3-二甲基丁基)-5-(((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮； [0177] (s)-1-(3,3-二甲基丁基)-5-(((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮； [0178] (s)-1-(3,3-二甲基丁基)-5-(((3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮； [0179] (s)-2-(((3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-n-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺； [0180] (s)-2-环丙基-n-甲基-n-(1-(3-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺； [0181] (s)-3,3,3-三氟-1-(2-(((3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮； [0182] (s)-3,3,3-三氟-1-(2-(((3-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮； [0183] (s)-3,3,3-三氟-n-(1-(3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-n-甲基丙酰胺； [0184] (s)-3,3,3-三氟-n-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-n-甲基丙酰胺； [0185] (s)-3,3,3-三氟-n-甲基-n-(1-(3-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺； [0186] (s)-5-(((3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-1-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-2-酮； [0187] (s)-2-(((3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸乙酯； [0188] (s)-(1-(3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基 甲酸异丙酯； [0189] (s)-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0190] (s)-2-(((3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯； [0191] (s)-甲基(1-(3-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸异丙酯； [0192] (s)-甲基(1-(3-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸异丙酯； [0193] (s)-2-(((3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯； [0194] (s)-n-(1-(3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-n-甲基丁酰胺； [0195] (s)-n-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-n-甲基丁酰胺； [0196] (s)-n-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-3,3,3-三氟-n-甲基丙酰胺； [0197] (s)-n-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-n-甲基吡咯烷-1-甲酰胺； [0198] (s)-n-(叔丁基)-2-(((3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺； [0199] (s)-n-甲基-n-(1-(3-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)丁酰胺； [0200] (s)-(1-(3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯； [0201] (s)-2-(((3-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0202] (s)-2-(((3-(2-乙基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0203] (s)-2-(((3-(2-羟基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0204] (s)-2-(((3-(2-异丙氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0205] (s)-2-(((3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0206] (s)-2-(((3-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0207] (s)-2-(((3-(4-(氨基甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0208] (s)-2-(((3-(4-氨基甲酰基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0209] (s)-2-(((3-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0210] (s)-2-(((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0211] (s)-2-(((3-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0212] (s)-2-(((3-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0213] (s)-2-(((3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0214] (s)-2-(((3-碘代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0215] (s)-2-(((3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； [0216] (s)-甲基(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯； [0217] (s)-甲基(1-(3-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯； [0218] 1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮； [0219] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯； [0220] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-氟乙酯； [0221] 4-(3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-甲氧基乙酯； [0222] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-甲氧基乙酯； [0223] 3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(4,4,4-三氟丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0224] 3-(3-甲氧基吡啶-4-基)-n-(2-(三氟甲氧基)苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0225] 3-(4-(氨基甲基)苯基)-n-(2-(环戊氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0226] 3-(4-(氨基甲基)苯基)-n-(2-(新戊氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0227] 3-(4-(氨基甲基)苯基)-n-(2-(叔丁氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0228] 3-(4-(氨基甲基)苯基)-n-(2-(三氟甲氧基)苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0229] 3-(4-(氨基甲基)苯基)-n-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0230] 3-(4-(氨基甲基)苯基)-n-(3-(环戊氧基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0231] 3-(4-(氨基甲基)苯基)-n-丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0232] 3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-n-(2-(三氟甲氧基)苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0233] 3-溴-n-((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0234] 3-溴-n-(3-(环戊氧基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0235] 4-(5-(丁基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-n-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酰胺； [0236] 5-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶； [0237] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸环戊酯； [0238] 4-(3-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； [0239] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； [0240] 5-(4-(异丙氧基羰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯； [0241] 甲基(2-((3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)氨基甲酸乙酯； [0242] (2-((3-(4-氨基甲酰苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丁酯； [0243] 甲基(2-((3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)氨基甲酸异丁酯； [0244] (1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0245] (2-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0246] (2-((3-(4-(氨基甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0247] (2-((3-(4-氨基甲酰苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0248] (2-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0249] 4-(3-(1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0250] 4-(3-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0251] 4-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0252] 4-(3-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0253] 4-(3-(2-(甲硫基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0254] 4-(3-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0255] 4-(3-(2-氨基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0256] 4-(3-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0257] 4-(3-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0258] 4-(3-(2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0259] 4-(3-(2-羟基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0260] 4-(3-(2-异丙氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0261] 4-(3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0262] 4-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0263] 4-(3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0264] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0265] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0266] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0267] 4-(3-(2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0268] 4-(3-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0269] 4-(3-(3-乙氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0270] 4-(3-(3-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0271] 4-(3-(3-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0272] 4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0273] 4-(3-(4-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0274] 4-(3-(4-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0275] 4-(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0276] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0277] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0278] 4-(3-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0279] 4-(3-(5-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0280] 4-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0281] 4-(3-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0282] 4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0283] 4-(3-(乙基氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0284] 4-(3-(异丙基氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0285] 4-(3-(甲基氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0286] 4-(3-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0287] 4-(3-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0288] 4-(3-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0289] 4-(3-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0290] 4-(3-(嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0291] 4-(3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0292] 4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0293] 甲基(2-((3-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)氨基甲酸异丙酯； [0294] 甲基(2-((3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)氨基甲酸异丙酯； [0295] 甲基(2-((3-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)氨基甲酸异丙酯； [0296] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯； [0297] n-(2-(环戊氧基)乙基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0298] n-(2-(叔丁氧基)乙基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0299] n-(2-氨基乙基)-4-(5-((2-甲氧基乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺； [0300] n-(2-氨基乙基)-4-(5-((3,3-二甲基丁基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺； [0301] n-(2-氨基乙基)-4-(5-(丁基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺； [0302] n-(2-甲氧基乙基)-3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0303] n-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-n-(4,4,4-三氟丁基)乙酰胺； [0304] n-(3-(环戊氧基)丙基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0305] n-(叔丁基)-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺； [0306] n-(叔丁基)-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺； [0307] n-异丙基-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺； [0308] n-异丙基-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺； [0309] (1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯； [0310] (2-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯； [0311] (2-((3-(4-氨基甲酰苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯； [0312] (2-(4-(5-((2-甲氧基乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯； [0313] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯； [0314] 甲基(2-((3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯； [0315] (4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮； [0316] 4-(3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0317] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0318] 4-(3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0319] 4-(3-(3-氟-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0320] 4-(3-碘代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0321] (s)-2-((甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯； [0322] (s)-2-(((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯； [0323] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0324] (e)-4-(3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0325] (e)-4-(3-(2-乙氧基乙烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0326] 4-(3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0327] 4-(3-(2-d3-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0328] (s)-2-(((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯； [0329] 4-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-d8-哌嗪-1-甲酸叔丁酯； [0330] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-d8-哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0331] 4-(3-(1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0332] 3-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸异丙酯； [0333] 4-(3-(1h-苯并[d]咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0334] 2-异丁基-7-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2h)-酮； [0335] (1r,5s)-3-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯； [0336] 4-(3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0337] (1r,5s)-3-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸异丙酯； [0338] (2-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0339] 4-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0340] 4-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0341] 4-(3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； [0342] (2-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)氨基甲酸异丙酯； [0343] (2-((3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0344] (2-((3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0345] (2-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0346] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； [0347] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； [0348] 4-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； [0349] 4-(3-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； [0350] (3-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0351] (3-((3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0352] 4-(3-(2-d3-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯； [0353] 4-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0354] (3-((3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0355] n-(2-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0356] n-(2-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0357] (2-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯； [0358] (2-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0359] (s)-(1-(3-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0360] (s)-(1-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0361] (s)-(1-(3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0362] (s)-(1-(3-(1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0363] (s)-(1-(3-(2-d3-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0364] (s)-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0365] 4-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0366] (s)-(1-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯； [0367] 4-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0368] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸丙酯； [0369] 4-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸丙酯； [0370] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸丙酯； [0371] 3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶； [0372] 3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶； [0373] 3-溴-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶； [0374] 3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶； [0375] 3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶； [0376] 3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶； [0377] 4-(3-(2-d3-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯； [0378] 4-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯； [0379] 4-(3-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯； [0380] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯； [0381] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯； [0382] n-(3-(叔丁氧基)丙基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0383] n-(3-(叔丁氧基)丙基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0384] 3-溴-n-(3-(叔丁氧基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0385] 4-(3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0386] 4-(3-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0387] n-(3-(叔丁氧基)丙基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-n-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0388] n-(3-(叔丁氧基)丙基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-n-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； [0389] 5-异丙基-3-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-1,2,4-二唑； [0390] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-1-酮； [0391] 4-(3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0392] (s)-2-氨基-n-((s)-1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-n,4-二甲基戊酰胺； [0393] (s)-2-氨基-n-(2-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)乙基)-n,4-二甲基戊酰胺； [0394] (s)-2-氨基-1-(4-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-1-酮； [0395] 4-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0396] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-1-酮； [0397] (s)-2-氨基-4-甲基-1-(4-(3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)戊-1-酮； [0398] 4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0399] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮； [0400] (r)-2-氨基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-1-酮； [0401] 4-(3-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0402] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮； [0403] (s)-2-氨基-1-(4-(3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-1-酮； [0404] (s)-2-氨基-1-(4-(3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-1-酮； [0405] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-甲氧基乙酯； [0406] 4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-甲氧基乙酯； [0407] 4-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-甲氧基乙酯； [0408] (s)-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊-1-酮； [0409] (s)-2-氨基-3-甲氧基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮； [0410] (1-氨基环戊基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)甲酮； [0411] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮； [0412] 2-氨基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮； [0413] (s)-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)(吡咯烷-2-基)甲酮； [0414] 4-(3-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-甲氧基乙酯； [0415] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(3-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮； [0416] (s)-2-氨基-3-甲基-1-(4-(3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮； [0417] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮； [0418] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(2,5-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮； [0419] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(2-氟-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮； [0420] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮； [0421] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸3-甲氧基丙酯； [0422] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-乙氧基乙酯； [0423] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯； [0424] 4-(3-(4-甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0425] (s)-2-氨基-3,3-二甲基-1-(4-(3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮； [0426] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮； [0427] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮； [0428] (s)-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基-2-(甲基氨基)丁-1-酮； [0429] (s)-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-胺； [0430] (s)-2-氨基-1-(4-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮； [0431] (1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1h-咪唑-4-基)甲醇； [0432] (r)-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯； [0433] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸1-甲氧基丙-2-基酯； [0434] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸四氢-2h-吡 喃-4-基酯； [0435] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯； [0436] 5-(4-(甲氧基甲基)-1h-咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶； [0437] (2s,3r)-2-氨基-3-甲氧基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮； [0438] (s)-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)(吗啉-3-基)甲酮； [0439] (3-氨基四氢呋喃-3-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)甲酮； [0440] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯； [0441] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-(叔丁氧基)乙酯； [0442] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸1,3-二甲氧基丙-2-基酯； [0443] (r)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯； [0444] (r)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯； [0445] (r)-4-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯； [0446] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸氧杂环丁-3-基酯； [0447] (s)-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯； [0448] (s)-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸1-甲氧基丙-2-基酯； [0449] (r)-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸1-甲氧基丙-2-基酯； [0450] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸2-甲氧基-2-氧代乙酯； [0451] 4-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-d8-哌嗪-1-甲酸异丙酯； [0452] 4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-d8-哌嗪-1-甲酸2-甲氧基乙酯； [0453] 4-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-d8-哌嗪-1-甲酸异丙酯；和 [0454] n-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)丁酰胺； [0455] 及其药用盐。 [0456] 具体的aak1抑制剂是4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸3-甲基氧杂环丁-3-基酯： [0457][0458] 或其药用盐。在一些实施方式中，所述aak1抑制剂是4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸3-甲基氧杂环丁-3-基酯。在一些实施方式中，所述4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸3-甲基氧杂环丁-3-基酯呈结晶形式。本文公开的这种和其它aak1抑制剂可以通过本领域已知的方法以及美国专利第9,403,832号和第9,682,982号所述的方法来制备。 [0459] 5.3.病毒感染 [0460] 本发明部分针对治疗、管控和预防病毒的方法。特定的病毒感染是冠状病毒感染。 [0461] 冠状病毒是一组在哺乳动物和鸟类中导致疾病的相关病毒。在人类中，冠状病毒引起的呼吸道感染可以在轻微到致命的范围内。轻微疾病包括普通感冒的一些病例(有其它可能的病因，主要是鼻病毒)，而更致命的变种可能导致严重急性呼吸综合征(sars)、中东呼吸综合征(mers)和2019冠状病毒病(covid-19)。 [0462] 冠状病毒构成了核糖病毒域巢病毒目冠状病毒科的正冠状病毒亚科。它们是具有正义单链rna基因组和螺旋对称核衣壳的包膜病毒。冠状病毒的基因组大小在约26至32个千碱基的范围内，是rna病毒中最大的之一(参见woo等人,《病毒》.2(8):1804-1820)。它们具有从它们的表面突出的特征性棒状刺突，在电子显微照片中产生的图像让人联想到日冕，它们的名字也由此而来。 [0463] 冠状病毒首次发现于20世纪30年代，当时家养鸡的急性呼吸道感染被证明是由传染性支气管炎病毒(ibv)引起。20世纪40年代，又分离出两种动物冠状病毒，即小鼠肝炎病毒(mhv)和传染性胃肠炎病毒(tgev)。 [0464] 20世纪60年代发现了人类冠状病毒(参见kahn等人,《儿科传染病杂志》.24(11月增刊):s223-27,详述s226)。最早研究的冠状病毒来自人类普通感冒患者，后来被命名为人类冠状病毒229e和人类冠状病毒oc43(参见geller等人,《病毒》.4(11):3044-68)。此后还发现了其它人类冠状病毒，包括2003年的sars-cov、2004年的hcov nl63、2005年的hku1、2012年的mers-cov和2019年的sars-cov-2。其中大部分涉及严重呼吸道感染(参见su等人,《微生物学趋势》24(6):490-502；以及zhu等人,《新英格兰医学杂志》.382(8):727-733)。 [0465] 在本发明的一些实施方式中，所述受试者(例如，人类患者)被sars-cov2感染。在一些实施方式中，所述受试者被hcov nl63感染。在一些实施方式中，所述受试者被mers-cov感染。在一些实施方式中，所述受试者被sars-cov感染。在一些实施方式中，所述受试者被cov-229e感染。在一些实施方式中，所述受试者被cov-oc43感染。在一些实施方式中，所述受试者被cov-hku1感染。 [0466] sars-cov-2 [0467] 严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)是一种导致呼吸道疾病2019冠状病 毒病(covid-19)的病毒株。有时，以其临时名称“2019新型冠状病毒”(2019-ncov)提及它。sars-cov-2是一种正义单链rna病毒(参见su等人,《微生物学趋势》.24(6):490-502；以及zhu等人,《新英格兰医学杂志》.382(8):727-733)。它在人类中有传染性，世界卫生组织(who)已经将目前的covid-19大流行指定为国际关注的突发公共卫生事件(参见almeida等人,《自然》.220(5168):650；mcintosh等人,《当代微生物学和免疫学课题》(current topics in microbiology and immunology)/《微生物学和免疫学成果》(ergebnisse der mikrobiologie und).柏林,海德堡:施普林格:87；以及kahn等人,《儿科传染病杂志》.24(11月增刊):s223-27，详述s226)。据报告，该病毒通过密切接触以及经由咳嗽或打喷嚏产生的飞沫在人与人之间传播，并且被认为通过与受体血管紧张素转化酶2(ace2)结合而进入人体细胞(参见cui等人,《自然微生物学综述》.17(3):181-92；以及li等人,《科学》.309(5742):1864-68)。 [0468] sars-cov-2毒株的全基因组序列由seq id no:1(ncbi参考序列：nc_045512.2)表示。如本文所用，术语“sars-cov-2样冠状病毒”是指与seq id no:1的核苷酸序列具有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或更高基因组同源性的冠状病毒。 [0469] 在本发明的一些实施方式中，sars-cov-2样冠状病毒包含与sars-cov-2的相应基因序列具有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或更高同源性的一个或多个基因。 [0470] 在一些实施方式中，sars-cov-2样冠状病毒包含与sars-cov-2包膜基因(seq id no:2)的核苷酸序列具有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或更高同源性的编码结构蛋白(包膜蛋白)的基因。 [0471] 在一些实施方式中，sars-cov-2样冠状病毒包含与sars-cov-2膜糖蛋白基因(seq id no:3)的核苷酸序列具有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或更高同源性的编码结构蛋白(膜糖蛋白)的基因。 [0472] 在一些实施方式中，sars-cov-2样冠状病毒包含与sars-cov-2刺突糖蛋白基因(seq id no:4)的核苷酸序列具有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少