本公开属于医药领域，具体涉及一种作为fxia抑制剂的螺环类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。
背景技术：
1、血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子viia形成复合物，催化激活x因子(fx)，活化的fxa进而裂解凝血酶原，产生活化的凝血酶(fiia)。活化的凝血酶(fiia)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(fxiia)、xia因子(fxia)、ixa因子(fixa)和viiia因子(fviiia)，进而激活xa因子(fxa)和下游的中心凝血酶(fiia)。凝血酶反过来又激活xia因子(fxia)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。
2、整个凝血过程中，fxa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种fxa的拮抗剂上市，因其显著疗效而占据了心血管药物市场。然而，它们的副作用发生概率也是比较大的，最突出的就是出血风险。为了解决出血问题，内源性途径上的fxia成为各大公司和机构的研究热点。
3、fxia作为更安全的抗凝靶点的潜力在c型血友病人身上得以体现。fxia缺乏的c型血友病患者没有主动出血的现象，这与viiia因子缺乏的a型血友病及ixa因子缺乏的b型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)研究表明fxia因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血，但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。
4、基因敲除小鼠实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(fx、fv及fii)和外源性因子(组织因子和fvii)会导致产前或围产期致死。fviii和fix基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏fviii和fix会造成严重出血风险的血友病a和b类似。而选择性敲除fxi的小鼠则能正常繁殖。并且，fxi缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，fxi的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制fxi不仅可以阻止血栓形成，而且是安全耐受的。