本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的一类含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法和应用，以及含有它们的抗结核药物组合物。
背景技术：
：结核病(tb)是由结核分枝杆菌(mtb)引起的严重危害人类健康的慢性传染病。自1980年代末以来,耐药tb,尤其是耐多药tb(mdr-tb)的发病率不断上升以及tb与hiv/aids相结合使tb疫情再度上升,成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。更有甚者，近年报道了耐药性更为严重的tb,如已在90多个国家或地区发现广泛耐药tb(xdr-tb),在印度和伊朗等国甚至出现完全耐药tb(tdr-tb)，使得tb的流行态势更为严峻,并由此引起了世人的极大恐慌。据报道，2016年全球新增tb患者1040万例(49万例为mdr-tb)，死于tb者130万例，另有37.4万例死于hiv合并感染tb(geneva:worldhealthorganization.globaltuberculosisreport2017)。因此，尽快研发具有全新作用机制的抗tb新药,实现对tb的有效控制与治疗刻不容缓(中国新药杂志.2010,19(3):190)。近年来，抗tb新药的研发取得重大突破。作为第一个具有全新结构骨架和作用机制(atp合成酶抑制剂)的抗tb新药，贝达喹啉(bedaquiline)在完成iib临床后直接被美国fda批准(2012年12月)用于临床治疗mdr-tb。另一个具有全新作用机制(干扰mtb细胞壁的新陈代谢)的抗tb新药-德拉曼尼(delamanid)同样在完成iib临床直接被欧盟ema(2014年4月)批准与优化的背景方案联合治疗mdr-tb。遗憾的是，这两个品种因存在心脏毒性(已有死亡病例报道),仅被who推荐用于没有其他临床方案可供选择的成人mdr-tb的治疗。研究发现，贝达喹啉和德拉曼尼的心脏毒性可能与其高脂溶性密切相关(adv.drugdeliveryrev.2016,102,2016)。多个科研小组已就此展开对二者的结构优化，以提高其安全性。2011年，瑞士科学家马卡洛瓦等公开了另一类具有全新作用机制(靶点为dpre1)的苯并噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(cn201180055813.5)。代表物pbtz169目前已完成iia期临床研究，其良好的水溶性(与哌嗪环的末端n相关)有可能克服其他高脂溶性品种的相关毒性而被业内寄予厚望。2011年，韩国科学家卢载成等公开了一类具有全新作用机制(靶点为qcrb)的n-(苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物的合成与抗结核活性(cn201180020751.4)。其代表物q203于2015年进入i期临床，目前即将进入ii期。据认为，q203临床研究进展缓慢的原因可能与其高脂溶性引起的毒性以及长半衰期的累积毒性相关。为了克服现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，设计合成了一系列结构新颖的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物，并测定了它们的抗结核活性及体内药代动力学性质。最终发现，不同于以往文献报道的3-位含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物在保持优秀抗结核活性的基础上，其水溶性更大，具有更加优越的药代动力学性质及成药性。技术实现要素：本发明的目的是提供一类由通式(i)表示的具有优秀抗结核活性的水溶性咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物，其中：r代表c1-c3烷基；m、n代表1或2，其中m和n是相同的，或者是不相同的；x代表卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。优选的，本发明所述的化合物选自：6-氯-2-甲基-n-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-溴苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-异丙基-n-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺7-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(9-(4-氟苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(9-(4-三氟甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺6-氯-2-乙基-n-(4-(9-(4-三氟甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺本发明的另一个目的在于提供式(i)化合物的制备方法，如反应路线1所示。反应路线1将式(ⅱ)化合物与式(iii)化合物，在非极性溶剂存在下并加入缩合剂双(2-氧代-3-唑烷基)次磷酰氯(bop-cl)，用过量的式(iii)化合物来满足需要，在-5℃～40℃，有或无压力条件下搅拌反应2.5～30小时，得式(i)化合物。在反应路线1中，r、x、m和n如前述的定义。在非极性溶剂中加入缩合剂，使式(ii)化合物与式(iii)化合物通过缩合反应来制备式(i)化合物。用于本反应的非极性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环或环己烷，所述的缩合剂选自双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(bop-cl)。在本发明中用作起始物的式(ii)化合物为已知化合物,并参考现有出版物中已知的方法可容易地实现，例如linhuli等，heterocycles,2015,91(11):2087-2095。式(iii)化合物或国内有商品供应，或参考现有出版物中已知的方法可容易地实现，例如kailv等，acsmedchemlett,2017,8(6):636-641。本发明还提供含有如上所定义的式(i)化合物作为活性成分的抗结核组合物。药物组合物含有的本发明化合物在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。优选的，药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂。虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。当本发明的式(i)活性化合物用作治疗结核分枝杆菌感染的药物时，优选在第一阶段给以6～14mg/kg体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的感染的严重性、所选化合物等而变化。本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。本发明还提供式(i)所示化合物或含有该化合物的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。本发明所述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病以及广泛耐多药结核病。本发明所述结核病包括肺结核、肺外结核。如上所述，本发明化合物对结核分枝杆菌具有优秀的体外广谱活性。例如，实施例3、7、10、11、13和14化合物对结核分枝杆菌标准株h37rvatcc27294的体外活性优于一线抗结核药异烟肼和利福平，对利福平和异烟肼均耐药的临床分离株mdr-mtb16995和mdr-mtb16833高度敏感，其活性与结构类似的对照化合物q203以及另一个阳性对照pbtz169相当。更为重要的是，实施例14化合物具有良好的口服药代动力学性质。与对照药q203相比，实施例14化合物的药物暴露量(auc0-∞，cmax)更大，半衰期更短(累积毒性更小)，水溶性(与pbtz169相近)更大，故成药性更好。具体实施方式在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。实施例16-氯-2-甲基-n-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺；氮气保护下，将6-氯-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.21g，0.1mmol)、4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基甲胺(0.39g,0.12mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(bop-cl，0.28g，0.11mmol)、三乙胺(0.15g，0.15mmol)和二氯甲烷(25ml)的混合物于室温下搅拌反应5h。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩。残余物经柱层析分离得类白色固体0.24g(收率46.0％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),8.39(s,1h),7.65(d,j＝9.50hz,1h),7.31(d,j＝9.00hz,1h),7.00-6.94(m,4h),6.91(d,j＝8.00hz,2h),6.88-6.56(m,2h),4.31(d,j＝5.00hz,2h),3.16-3.01(m,4h),2.86-2.67(m,4h),2.34(s,3h),1.78-1.71(m,4h).ms-esi(m/z):518.4(m+h)+.实施例26-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),8.38(s,1h),7.64(d,j＝9.00hz,1h),7.41(d,j＝9.00hz,1h),7.21(d,j＝7.50hz,2h),7.18-6.92(m,6h),4.41(d,j＝5.00hz,2h),3.05-3.01(m,4h),3.01(q,t＝7.20hz,2h),2.99-2.89(m,4h),1.86-1.71(m,4h),1.22(t,j＝7.20hz,3h).ms-esi(m/z):532.3(m+h)+.实施例36-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),8.38(s,1h),7.64(d,j＝9.00hz,1h),7.41(d,j＝9.00hz,1h),7.23-7.17(m,4h),6.91-6.86(m,4h),4.41(d,j＝5.00hz,2h),3.05-3.02(m,4h),3.00(q,t＝7.20hz,2h),2.97-2.89(m,4h),1.82-1.72(m,4h),1.22(t,j＝7.20hz,3h)；ms-esi(m/z):548.2(m+h+).实施例46-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-溴苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-溴苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)甲胺和6-氯-2-环丙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),8.38(s,1h),7.64(d,j＝9.00hz,1h),7.41(d,j＝9.00hz,1h),7.20-7.15(m,4h),6.90-6.87(m,4h),4.41(d,j＝5.00hz,2h),3.05-3.00(m,4h),3.01(q,t＝7.20hz,2h),2.99-2.89(m,4h),1.81-1.72(m,4h),1.21(t,j＝7.20hz,3h)；ms-esi(m/z):592.20(m+h+).实施例56-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)甲胺和6-氯-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),8.38(s,1h),7.60(d,j＝9.00hz,1h),7.43(d,j＝9.00hz,1h),7.16-7.10(m,4h),6.90-6.88(m,4h),4.41(d,j＝5.00hz,2h),3.06-3.00(m,4h),3.01(q,t＝7.20hz,2h),2.99-2.89(m,4h),1.83-1.71(m,4h),1.22(t,j＝7.20hz,3h)；ms-esi(m/z):582.40(m+h+).实施例66-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)甲胺和7-氯-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.07(s,1h),8.34(s,1h),7.64(d,j＝9.15hz,1h),7.41(d,j＝9.00hz,1h),7.19-7.11(m,4h),6.91-6.87(m,4h),4.40(d,j＝5.00hz,2h),3.06-3.03(m,4h),3.01(q,t＝7.20hz,2h),2.99-2.89(m,4h),1.83-1.72(m,4h),1.20(t,j＝7.20hz,3h)；ms-esi(m/z):598.30(m+h+).实施例76-氯-2-异丙基-n-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)甲胺和6-氯-2-异丙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.37(s,1h),7.64(d,j＝9.15hz,1h),7.41(d,j＝9.00hz,1h),7.19-7.12(m,4h),6.90-6.88(m,4h),4.40(d,j＝5.00hz,2h),3.21-3.18(m,1h),3.06-3.02(m,4h),2.98-2.85(m,4h),1.82-1.72(m,4h)，1.63-1.52(m,4h)；ms-esi(m/z):610.30(m+h+).实施例87-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苄基)甲胺和7-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),8.36(s,1h),7.62(d,j＝9.00hz,1h),7.41(d,j＝9.00hz,1h),7.18-6.91(m,8h),4.41(d,j＝5.00hz,2h),3.06-3.01(m,4h),3.01(q,t＝7.20hz,2h),2.92-2.89(m,4h),1.80-1.72(m,4h),1.21(t,j＝7.20hz,3h)；ms-esi(m/z):598.30(m+h+).实施例96-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),8.35(s,1h),7.61(d,j＝9.20hz,1h),7.41(d,j＝9.10hz,1h),7.19-7.10(m,4h),7.05-6.91(m,4h),4.41(d,j＝5.00hz,2h),3.06-3.01(m,4h),3.01(q,t＝7.20hz,2h),2.92-2.89(m,4h),1.81-1.71(m,4h),1.60-1.42(m,2h),1.21(t,j＝7.20hz,3h)；ms-esi(m/z):546.30(m+h+).实施例106-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),8.34(s,1h),7.61(d,j＝9.20hz,1h),7.41(d,j＝9.10hz,1h),7.19-7.12(m,4h),7.07-6.91(m,4h),4.40(d,j＝5.00hz,2h),3.06-3.01(m,4h),3.00(q,t＝7.20hz,2h),2.92-2.87(m,4h),1.81-1.71(m,4h),1.60-1.42(m,2h),1.21(t,j＝7.20hz,3h)；ms-esi(m/z):596.40(m+h+).实施例116-氯-2-乙基-n-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]葵烷-8-基)苄基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),8.34(s,1h),7.61(d,j＝9.20hz,1h),7.41(d,j＝9.10hz,1h),7.20-7.15(m,4h),7.07-6.99(m,4h),4.40(d,j＝5.00hz,2h),3.06-3.01(m,4h),3.00(q,t＝7.20hz,2h),2.92-2.83(m,4h),1.81-1.72(m,4h),1.60-1.42(m,2h),1.20(t,j＝7.20hz,3h)；ms-esi(m/z):612.40(m+h+).实施例126-氯-2-乙基-n-(4-(9-(4-氟苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，4-(9-(4-氟苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.51(s,1h),7.53(d,j＝9.50hz,1h),7.30(s,1h),7.20-7.15(m,4h),6.92-6.88(m,4h),6.01(s,1h),4.60(d,j＝5.00hz,2h),3.27-3.21(m,8h),2.95(q,j＝7.50hz,2h),1.67-1.20(m,8h),1.38(t,j＝7.50hz,3h)；ms-esi(m/z):560.40(m+h+).实施例136-氯-2-乙基-n-(4-(9-(4-三氟甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺制备方法同实施例1，(4-(9-(4-三氟甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.51(s,1h),7.53(d,j＝9.50hz,1h),7.29(s,1h),7.27(d,j＝8.00hz,2h),7.10(d,j＝8.50hz,2h),6.92-6.88(m,4h),6.01(s,1h),4.61(d,j＝5.00hz,2h),3.27-3.21(m,8h),2.95(q,j＝7.50hz,2h),1.67-1.21(m,8h),1.38(t,j＝7.50hz,3h)；ms-esi(m/z):610.30(m+h+).实施例146-氯-2-乙基-n-(4-(9-(4-三氟甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺。制备方法同实施例1，(4-(9-(4-三氟甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苄基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体mp:69-71℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.52(s,1h),7.53(d,j＝9.50hz,1h),7.29(s,1h),7.27(d,j＝8.00hz,2h),7.10(d,j＝8.50hz,2h),6.95(d,j＝8.00hz,2h),6.90(d,j＝9.00hz,2h),6.03(s,1h),4.60(d,j＝5.00hz,2h),3.17-3.22(m,8h),2.95(q,j＝7.50hz,2h),1.67-1.21(m,8h),1.38(t,j＝7.50hz,3h)；ms-esi(m/z):626.20(m+h+).生物实施例1体外抗分枝杆菌活性试验本发明化合物的抗结核活性是通过测定其对结核分枝杆菌标准株mtbh37rvatcc27294以及临床分离株mdr-mtb16995和mdr-mtb16833(对利福平和异烟肼耐药)的最小抑菌浓度(mic,μg/ml)来表示的。在该试验中，以q203和pbtz169以及一线抗结核药异烟肼和利福平作对照药。最小抑菌浓度按如下方法测定：无菌48孔板(结核菌快速药敏专用微量培养板)，按药敏试验设计要求，各孔分别加入用2倍浓度培养基(改良米氏7h9液体培养基)稀释的药物。各化合物制成适当浓度的的初溶液，用培养基(2×)稀释成各所用化合物的二倍浓度，每种化合物各10个梯度，加入48孔板每孔100μl，试验药的终浓度分别为8、4、2……0.015μg/ml。标准株h37rvatcc27294和临床分离株mdr-mtb20161，每孔接种100μl，每孔菌量为4×10-3mg。每板均设2个不含抗菌药的生长阳性对照孔和两个以蒸馏水替代培养基的生长阴性对照孔，将48孔板加盖后周围用透明胶带密封，置于湿盒37℃孵育。第3天后观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，观察到两者有明确差别时，对各个试验孔细菌生长的数量和形态进行观察，判定抑制或耐药并记录结果，第7天后再观察记录一次进行确认。无菌生长的对照孔中所含药物最小的浓度即为最小抑菌浓度(mic)。测定结果列于表1。表1部分实施例化合物的体外抗结核活性mtba:mtbh37rvatcc27294；mdr-mtb1b:mdr-mtb16995(对利福平和异烟肼均耐药)；mdr-mtb2c:mdr-mtb16833(对利福平和异烟肼均耐药)上述表中仅列举本发明部分化合物的体外活性，本发明其他化合物结构相似，也具有和上述化合物相同或者相近的体外活性效果，在此不一一列举。动物实施例1口服药代动力学性质试验将实施例14化合物,q203以及pbtz169胃给于icr雌性小鼠(每组3只，剂量为25mg/kg体重)，给药后分别在8个时间点眼眶取血(0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h,24h)，用winnonlinv6.2.1.软件计算各化合物的药-时曲线下面积(auc0-∞)，血峰浓度(cmax)，达峰时间(tmax)和半衰期(t1/2)。结果列于表2中。表2实施例14化合物的小鼠口服药代动力学性质及水溶性实验结果表明，实施例14化合物具有良好的口服药代动力学性质。与对照药q203相比，实施例14化合物的药物暴露量(auc0-∞，cmax)更大，半衰期更短(累积毒性更小)，水溶性(与pbtz169相近)更大，故成药性更好。动物实施例2口服急性毒性试验为测定本发明化合物的口服急性毒性，对实施例9和12化合物进行了急性毒性实验，将含不同浓度的这两个化合物的溶液口服给于雄性小鼠，剂量为0.1ml/10g体重，7日后分别记数死鼠量，用bliss程序计算各化合物的半数致死量(ld50)。结果列于表3中。表2实施例9和12化合物的小鼠口服急性毒性实验化合物ld50(mg/kg)实施例9>2000实施例12>2000实验结果表明，这些化合物毒性很低，非常适合药用。组合物实施例实施例1包衣片片芯处方：取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。包衣液处方：欧巴代(opadry)5g，80％乙醇适量包衣。实施例2胶囊处方：制备方法：取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/s装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为q＝80％，含量应为标示量的90～110％。实施例3颗粒剂取实施例10的化合物100g，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。实施例4注射剂取实施例13的化合物150g加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调ph值5-7。注射用水稀释至1000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。实施例14冻干粉针取实施例14的化合物150g加水溶解，另加甘露醇500g加热水溶解，混匀，注射用水稀释至5000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，冻干即得冻干粉针。实施例6滴丸取实施例5的化合物20g作为原料药备用；称取滴丸基质200g，加热至80℃融化，搅拌均匀；边搅拌边将原料加入辅料基质中，搅拌30min使之均匀，保持药液温度不低于60℃；将配制好的药液注入滴丸机中，滴成滴丸，即可。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12