本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及新颖的[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在治疗中作为jak抑制剂的用途，特别是在治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、银血病、特应性皮炎和血液肿瘤如骨髓纤维化、白血病、淋巴瘤的药物中的用途。
背景技术：
janus激酶(januskinases，jaks)是一类细胞内的非受体酪氨酸激酶，其通过与信号转导及转录激活蛋白(signaltransducersandactivatorsoftranscription，stat)之间的相互作用，在细胞因子受体信号通路中起到重要作用。jaks参与的信号通路可由多种细胞因子、生长因子以及激素激活，在生物体中参与多种类型细胞的增殖、分化、凋亡，血管生成以及免疫调节等重要的生理过程。
jaks家族在哺乳动物体内有4种亚型：jak1、jak2、jak3和tyk2(tyrosinekinase2)，其中jak1、jak2和tyk2广泛存在于各组织和细胞中，而jak3主要表达于骨髓中造血细胞和淋巴系统中。
jaks介导的信号通路能够被多种细胞因子激活。然而，细胞因子与受体的结合具有专一性，进而激活并启动下游特定的jaks亚型复合物。jak1/3复合物只能被含有γ链的细胞因子包括白细胞介素(interleukin，il)-2、4、7、9、15和21激活，该复合物对淋巴细胞的增殖和体内稳态起到关键作用。含有β亚基的ⅰ型细胞因子il-3、il-5和激素类细胞因子如促红细胞生成素(erythropoietin，epo)、促生长素(growthhormone，gh)等能够刺激jak2同源二聚化，jak2介导多种与造血相关的细胞因子的信号传导，与造血系统的发育及血液系统疾病的发生密切相关。干扰素(interferon，ifn)家族可激活jak1/tyk2复合物。
当细胞因子与细胞表面的受体结合后，使受体二聚化，进而激活jaks激酶启动磷酸化，随后stats被募集到受体并通过jaks磷酸化。激活的stats二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，发挥相应的生物学功能。
研究表明，jak-stat信号通路的激活与多种疾病的发生关系密切。针对该靶点研发的jak抑制剂主要用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等疾病的治疗。
2012年，fda批准首个jak激酶抑制剂托法替尼(tofacitinib)用于mtx反应不足或不耐受的中重度ra患者的治疗。类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，ra)是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病，表现为免疫系统对关节等自身组织的持续损害，由多种免疫细胞及相关细胞因子参与介导的复杂疾病。类风湿关节炎可引发一系列症状，包括关节部位的疼痛和肿胀，尤其手、足和膝关节部位。统计显示，中国约有400万类风湿关节炎患者，患者的缓解率为8.6％，残疾率约为50.3％。托法替尼为非选择性jak抑制剂对jak1、jak2、jak3均具有抑制作用，通过干扰jak磷酸化来阻止jak活化，进而抑制其向stat家族传递信号，非活化的stat无法调控细胞核内基因表达，炎症反应无法进行，从而改善类风湿性关节炎患者临床症状。但是，由于缺乏对jak亚型的选择性，使用托法替尼存在感染、肝损伤及胆固醇增加等副作用。
非选择性jak抑制剂由于不良反应多，限制了其应用。开发选择性jak抑制剂是目前研究的重要方向。filgotinib是由galapagos公司研发的一种选择性jak1抑制剂。综合已取得的临床数据来看，filgotinib治疗ra和克罗恩病(crohn'sdisease，cd)起效迅速、疗效高，同时具有良好的耐受性和安全性。其针对ra治疗的iii期临床试验(finch2)已达到主要终点，业界对filgotinib的商业前景十分看好，2024年全球销售额预计将达到14亿美元。