本发明涉及在治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病(例如癌症)以及炎症性或退行性疾病中有用的一系列新型取代的吡啶基哌啶化合物。本发明还包括这样的化合物在治疗哺乳动物中、特别是人类中的过度增殖性、炎症性或退行性疾病中的用途，以及含有这样的化合物的药物组合物。相关技术总结Wnt蛋白包含一大家族在物种之间高度保存的富含半胱氨酸的分泌配体。目前，据信三种不同通路被Wnt信号传导激活：经典的Wnt/β-连环蛋白级联、非经典的平面细胞极性(planarcellpolarity)通路和Wnt/Ca2+通路。这三种通路中，经典通路是最充分理解的，并具有最高的癌症相关性。因此，本项目关注经典Wnt/β-连环蛋白信号传导。在经典通路中，β-连环蛋白是Wnt信号传导的关键中介体（mediator）。在不存在Wnt配体的情况下，含有Axin、腺瘤性结肠息肉(APC)、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)和酪蛋白激酶1(CK1)的蛋白复合物在使β-连环蛋白磷酸化方面起作用，并由此将其标记为经由泛素化而破坏和通过蛋白酶体被降解。在Wnt结合到由七跨膜的Frizzled(Fz)家族成员、蛇形受体（serpentinereceptor）和低密度脂蛋白受体相关蛋白质5/6(LRP5/6)组成的受体复合物后，Disheveled(Dsh)和Axin被补充到质膜。随后，Axin-APC-GSK3β复合物受到抑制，未磷酸化的β-连环蛋白在细胞质中积聚，然后易位到细胞核中，在此处，其以与DNA-结合T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)家族的成员组合的方式调节靶基因表达。已描述经典Wnt/β-连环蛋白信号传导的多个不同的靶基因(例如c-Myc、CyclinD1、VEGF、生存素)，其涉及细胞生长、迁移和存活(Logan&Nusse，AnnuRevCellDevBiol.2004；20：781-810)。该Wnt/β-连环蛋白信号传导级联经常在不同肿瘤类型中被过度激活，并且该通路的多种蛋白充当致癌基因或肿瘤抑制因子(Giles等人，BiochimBiophysActa.2003年6月5日；1653(1)：1-24；vanEs等人，CurrOpinGenetDev.2003年2月；13(1)：28-33)。最明显地，肿瘤抑制因子APC在所有结肠癌的接近60%中突变。此外，许多结肠癌表达不能被磷酸化并因此稳定化的突变的β-连环蛋白。此外，已在肝细胞癌、肺癌和结肠癌中检测到肿瘤抑制因子Axin的功能丢失突变。因此，干扰Wnt/β-连环蛋白信号传导是用于治疗癌症的可想到的策略(在Dihlmann&vonKnebelDoeberitz，Int.J.Cancer：113，515-524(2005)；Luu等人，CurrCancerDrugTargets.2004年12月，4(8)：653-71中综述)。WO2010/041054公开了一系列作用于Wnt通路的化合物。但是，由于涉及该通路的治疗尚未商业化，仍然存在显著的未满足的医疗需要，因此必须识别和开发更有前景的Wnt通路抑制剂。例如，在WO2010/041054的第73页公开的化合物“E60”在展现出有前景的抑制活性(参见第93页的表A)的同时，具有高的人肝微粒体内在清除率(CLint)。由于其与具有低CLint的化合物相比导致更高和/或更频繁的给药，因此其对于药物活性成分而言是不适宜的特性。其它的Wnt通路抑制剂被描述于PCT/EP2013/002966中。技术实现要素：因此，本发明的目的在于，提供在治疗哺乳动物中的炎症性或过度增殖性疾病(例如癌症)有用的新型Wnt通路抑制剂，其在它们的活性以及它们的溶解性、代谢清除率和生物利用度特性方面具有优异的药理特性。因此，本发明提供新型的取代的吡啶基哌啶化合物、或者它们的立体异构体或互变异构体、或者药学上可接受的盐，其为Wnt通路抑制剂，并且特别是在上文和下文中提及的疾病的治疗中作为药物是有用的。化合物由式(I)所定义：其中：X为CH或N；R1为LA、Hal、CN；R2为H、Hal、NH2、LA、HO(LA)-、NH(LA)；R3为CN、CONH2、CONH(LA)；或者R2、R3与它们所连接的C原子一起形成具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元的非芳族杂环，其被1或2个氧代基团取代，所述杂环可以进一步被LA或OH单取代，并且所述杂环可以与苯基或吡啶基基团形成稠环体系；R4为Cyc、CONH2、COO(LA)或CONH(LA)；R5为H；或者R4、R5与它们所连接的原子一起形成具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环，其任选独立地被氧代基、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOO(LA)或HO(LA)-单取代、二取代或三取代；Cyc为5或6元的单环、脂族或芳族的同素环或具有1-3个选自O、S和N的杂原子的杂环，其可以被氧代基、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)-单取代或二取代，或者被CA单取代；LA是具有1、2、3、4或5个碳原子的非支链或支链的烷基，其可以是饱和的或者部分不饱和的，其中，1、2、或3个H原子可以被Hal替代，和/或1个CH3基团可以被CN替代，或者1个CH2基团可以被-O-、-NH-或-SO2-替代，和/或1个CH基团可以被N替代；CA是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或者具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，在所述环烷基或环烷基烷基中，一个环原子可以被O替代，并且所述环烷基或环烷基烷基可以被OH单取代；Hal为F、Cl、Br或I。通常而言，所有出现多于一次的残基可以相同或者不同，即彼此独立。上文和下文中，残基和参数具有针对式(I)所说明的含义，除非明确地另有说明。因此，本发明特别涉及式(I)的化合物，其中，至少一个所述残基具有一个下文所述的优选含义。Hal表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯，并且优选为氯。“LA”表示例如甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、异丙烯基、乙烯基、乙炔基或丙-1-炔基。“CA”表示例如环丙基、(环丙基)甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、羟基环戊基或(环戊基)乙基。“Cyc”表示例如苯基；噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基或噁唑烷-5-基；异噁唑烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基或异噁唑烷-5-基；2,3-二氢-2-呋喃基、2,3-二氢-3-呋喃基、2,3-二氢-4-呋喃基或2,3-二氢-5-呋喃基；2,5-二氢-2-呋喃基、2,5-二氢-3-呋喃基、2,5-二氢-4-呋喃基或2,5-二氢-5-呋喃基；四氢-2-呋喃基或四氢-3-呋喃基、四氢-1-咪唑基、四氢-2-咪唑基或四氢-4-咪唑基；2,3-二氢-1-吡唑基、2,3-二氢-2-吡唑基、2,3-二氢-3-吡唑基、2,3-二氢-4-吡唑基或2,3-二氢-5-吡唑基；四氢-1-吡唑基、四氢-3-吡唑基或四氢-4-吡唑基；1,4-二氢-1-吡啶基、1,4-二氢-2-吡啶基、1,4-二氢-3-吡啶基或1,4-二氢-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-吡啶基、1,2,3,4-四氢-2-吡啶基、1,2,3,4-四氢-3-吡啶基、1,2,3,4-四氢-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-5-吡啶基或1,2,3,4-四氢-6-吡啶基；1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌啶基、5-哌啶基或6-哌啶基；2-吗啉基、3-吗啉基或4-吗啉基；四氢-2-吡喃基、四氢-3-吡喃基或四氢-4-吡喃基；六氢-1-哒嗪基、六氢-3-哒嗪基或六氢-4-哒嗪基；六氢-1-嘧啶基、六氢-2-嘧啶基、六氢-4-嘧啶基或六氢-5-嘧啶基；1-哌嗪基、2-哌嗪基或3-哌嗪基；2-呋喃基或3-呋喃基；1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基；1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基；1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基；吡嗪-2-基或吡嗪-3-基；哒嗪-3-基或哒嗪-4-基；1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基或1,2,3-三唑-5-基；1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基或1,2,4-三唑-5-基；1-四唑基或5-四唑基。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物符合式(I)的子式1至15，其中子式1中X为CH；R2、R3与它们所连接的哌啶环一起形成2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮-基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1,3-二酮-基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮-基、1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮-基、1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮-基、1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮-基、2-甲基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮-基、1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2,5-二酮-基、1-甲基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮-基、4-羟基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮-基、1,2,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-3-酮-基、4-甲基-2,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮-基、(S)-3-三氟甲基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮-基、(R)-3-三氟甲基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮-基、4-乙基-2,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮-基、4-三氟甲基-2,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮-基、螺[1,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-3,4'-哌啶]-2-酮-基、螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮-基、4-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基；子式2中X为CH；R2、R3与它们所连接的C原子一起形成1,3-二氢-吲哚-2-酮-3-基或4-氮杂-1,3-二氢-吲哚-2-酮-3-基；子式3中X为CH；R4为吡啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基，其每一个可以是未取代的，或者被LA、CA、OH或HO(LA)-单取代或者独立地二取代；R5为H；子式4中R4、R5与它们所连接的苯基环一起形成2H-吲唑基，1H-吲唑基、2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑基、3H-苯并噁唑-2-酮-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮-基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[b]噻吩基、3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮-基、异喹啉基、3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮-基、2-叔丁基-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物-5-基、1,3-二氢-苯并[c]噻吩2,2-二氧化物-5-基，其每一个可以是未取代的，或者被LA、OH、NH2、HO(LA)-或NH(LA)-、NHCOO(LA)取代；子式5中X为CH；R1为Cl、F或CF3；子式6中X为CH；R1为Cl；子式7中X为CH；R4为1-甲基-1H-吡唑-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基、(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基、(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吡唑-4-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1-异丙基-1H-吡唑-4-基、1-环丙基-1H-吡唑-4-基、1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基、（2-羟基-环戊基)-1H-吡唑-4-基、(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基；R5为H；子式8中R4、R5与它们所连接的苯基环一起形成2-乙基-2H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、2-甲基-2H-吲唑-5-基、2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、(3H-苯并噁唑-2-酮)-5-基、1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、(3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮)-7-基、1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基、2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基、2-异丙基-2H-吲唑-5-基、3-羟基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[b]噻吩-5-基、异喹啉-6-基、2-叔丁基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]异噻唑-5-基、3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮-6-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、(3H-苯并噁唑-2-酮)-5-基、(3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮)-7-基、2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、(1H-吲唑-3-基)-氨基甲酸甲酯-5-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基胺-6-基、1-甲基-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物-5-基、甲基-(1H-吲唑-3-基)-胺-6-基；子式9中X为CH；R2为LA、Hal、NH2；R3为CN、CONH2；子式10中X为CH；R2为NH2、甲氧基甲基、羟基甲基、羟基乙基、F；R3为CN、CONH2；子式11中X为CH；R2为NH2；R3为CONH2；子式12中X为CH；R2、R3与它们所连接的哌啶环一起形成1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮-8-基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1,3-二酮-8-基、2-甲基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮-8-基、1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮-8-基、1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮-9-基、1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2,5-二酮-9-基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基、4-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基；子式13中X为CH；R1为Cl或CF3；R2、R3与它们所连接的哌啶环一起形成1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮-8-基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1,3-二酮-8-基、2-甲基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮-8-基、1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮-8-基、1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮-9-基、1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2,5-二酮-9-基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基、4-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基；子式14中X为CH；R1为Cl或CF3；R4为1-甲基-1H-吡唑-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基、(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基、(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吡唑-4-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1-异丙基-1H-吡唑-4-基、1-环丙基-1H-吡唑-4-基、1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基、（2-羟基-环戊基)-1H-吡唑-4-基、(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基；R5为H；或者，R4、R5与它们所连接的苯基环一起形成1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-异丙基-2H-吲唑-5-基、2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基；子式15中X为CH；R1为Cl或CF3；R2为NH2；R3为CONH2；或者，R2、R3与它们所连接的哌啶环一起形成1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮-8-基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1,3-二酮-8-基、2-甲基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮-8-基、1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮-8-基、1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮-9-基、1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2,5-二酮-9-基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基、4-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮-8-基；R4为1-甲基-1H-吡唑-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基、(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基、(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吡唑-4-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1-异丙基-1H-吡唑-4-基、1-环丙基-1H-吡唑-4-基、1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基、2-羟基-环戊基)-1H-吡唑-4-基、(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基；R5为H；或者，R4、R5与它们所连接的苯基环一起形成1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-异丙基-2H-吲唑-5-基、2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基；并且，剩余残基具有如针对式(I)所说明的含义。式(I)的化合物可以具有一个或多个手性中心。它们可以相应地存在于多种对映异构体形式中并且呈外消旋或者光学活性的形式。本发明因此还涉及这些化合物的光学活性形式、对映异构体、外消旋体、非对映异构体，总称为立体异构体。由于根据本发明所述的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能会不同，因此可以期望使用对映异构体。在这些情况中，可以通过本领域技术人员已知的化学或物理手段将终产物或者甚至中间体分离成对映异构化合物，或者甚至在合成中原样使用。在外消旋胺的情况中，通过与光学活性的拆分剂的反应从而由混合物形成非对映异构体。适合的拆分剂的实例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适合地N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)、或者多种光学活性的樟脑磺酸。还有利的是借助光学活性的拆分剂(例如，固定化在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或其它碳水化合物的衍生物、或者手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的色谱对映异构体拆分。为该目的而适合的洗脱液是水性或者醇性溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，其例如为82:15:3的比率。一种用于拆分含有酯基团(例如乙酰酯)的外消旋体的简洁方法是使用酶，特别是酯酶。公知的是，原子可以具有不同于通常天然存在的原子的原子量或质量数的原子量或质量数。容易商业可得且可以通过公知的方法而并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。将较重的同位素、特别是氘(2H)并入本发明的化合物中具有治疗优点，这归因于该同位素标记的化合物的较高的代谢稳定性。较高的代谢稳定性直接转换为提高的体内半衰期或更低的剂量。因此，这些同位素被包括在如在本发明的化合物中使用的原子H、C、N等的定义中。本发明的化合物可以呈前药化合物的形式。“前药化合物”意指在活体中的生理条件下例如通过氧化、还原、水解等(其每一种以酶促的方式或者不需要酶介入的方式进行)而被转化为根据本发明所述的生物活性化合物的衍生物。前药的实例是下述化合物，其中本发明的化合物中的氨基基团被酰基化、烷基化或磷酸化，例如为二十碳酰基氨基、丙氨酰基氨基、新戊酰氧基甲基氨基；或者其中羟基基团被酰基化、烷基化、磷酸化或者被转化为硼酸酯，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、丁二酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基；或者其中羧基基团被酯化或者酰胺化；或者其中巯基基团与载体分子、例如多肽形成二硫键，其将药物选择性地递送至靶点和/或递送至细胞的胞液。这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物生产。前药的其它实例是下述化合物，其中，本发明的化合物中的羧酸酯被转化为例如烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧基甲酯、亚麻酰基（linolenoyl）-酯。在可能存在本发明的化合物或它们前药的互变异构、例如酮-烯醇互变异构时，以单独的方式和作为以任意比率的混合物一起的方式要求保护单个形式，例如酮或烯醇形式。这同样适用于立体异构体，例如对映异构体、顺式/反式异构体、构象异构体等等。如果需要的话，异构体可以通过本领域公知的方法、例如通过液相色谱法分离。这同样适用于对映异构体，例如通过使用手性固定相。此外，对映异构体可以通过以下方法分离：将它们转化为非对映异构体，即与对映异构体纯辅助化合物偶联，随后分离所得非对映异构体并分裂（cleavage）辅助残基。替代地，本发明的化合物的任意对映异构体可以由使用光学纯起始材料由立体选择性合成而获得。本发明的化合物可以呈药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的碱或酸，包括无机碱或酸以及有机碱或酸制备的盐。在其中本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在，并且可以根据本发明例如以碱金属盐、碱土金属盐的形式或者以铵盐的形式使用。这样的盐的更准确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨、或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺)、或氨基酸的盐。含有一个或多个碱性基团(可以被质子化的基团)的本发明的化合物可以以盐的形式存在，并且可以根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除了所提到的盐形式外，本发明还包括内盐或内铵盐（betaines）(两性离子)。各种盐可以通过本领域技术人员已知的惯用的方法获得，例如通过使这些与有机或无机的酸或碱在溶剂或分散剂中接触、或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换来获得。本发明还包括本发明的化合物的所有盐，其因低生理相容性而不直接适用于药物，但是其可以例如作为用于化学反应或用于制备药学上可接受的盐的中间体而使用。术语“药学上可接受的溶剂合物”意指与药学上可接受的溶剂的加成形式，所述加成形式含有化学计量或非化学计量的量的溶剂。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子从而形成溶剂合物的倾向。如果该溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，例如单水合物或二水合物。如果该溶剂是醇，则形成的溶剂合物是醇合物，例如甲醇合物或乙醇合物。如果该溶剂是醚，则形成的溶剂合物是醚合物，例如二乙醚合物。因此，下列项目也符合本发明：a)所述化合物的所有立体异构体或互变异构体，包括其以所有比率的混合物；b)所述化合物的前药，或者这些前药的立体异构体或互变异构体；c)所述化合物和(a)与(b)中提及的项目的药学上可接受的盐；d)所述化合物和(a)、(b)与(c)中提及的项目的药学上可接受的溶剂合物。应当理解的是，上下文中所有对化合物的提及意指包括这些项目，特别是所述化合物的药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物。此外，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物、或者其立体异构体或互变异构体、或者前述每种的药学上可接受的盐、包括其所有比率的混合物作为活性成分；以及药学上可接受的载体。“药物组合物”是指一种或多种活性成分、和一种或多种构成载体的惰性成分；以及任何直接或间接地来自于任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集的产物；或者来自一种或多种成分的分解的产物；或者来自一种或多种成分的其它类型反应或相互作用的产物。相应地，本发明的药物组合物涵盖通过掺混本发明的化合物与药学上可接受的载体而制成的任意组合物。本发明的药物组合物可以额外地包含一种或多种其它化合物作为活性成分，例如一种或多种额外的本发明的化合物、或者其它Wnt通路抑制剂。药物组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼部(眼睛)、肺部(鼻腔或口腔吸入)或鼻内给药的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的路径将取决于所治疗的病症的性质和严重程度、以及该活性成分的性质。它们可以方便地以单位剂量形式呈现，并且通过药学领域公知的任何方法制备。在一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于治疗癌症，例如脑、肺、结肠、表皮、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头部和颈部、肾区(renal)、肾脏(kidney)、肝、卵巢、前列腺、子宫、食管、睾丸、妇科、甲状腺的癌症、黑素瘤，以及恶性血液病，例如急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、髓细胞白血病、卡波西肉瘤或任何其它类型的实体或液体肿瘤。优选地，待治疗的癌症选自结肠癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤类型。此外，所述化合物和药物组合物用于治疗炎症性疾病，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮；炎症性肠疾病；或者退行性疾病，例如骨关节炎和阿尔茨海默病。上文和下文所定义的抗癌治疗可以被应用为单药治疗，或者可以在本文中公开的式(I)的化合物之外还涉及常规的手术或放射疗法或药物疗法。这样的药物疗法(例如化疗或靶向疗法)可以包括一种或多种(但优选一种)下述抗肿瘤剂：-烷基化剂，例如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥、环磷酰胺、氮烯唑胺、异环磷酰胺、英丙舒凡甲苯磺酸盐、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、二氯甲基二乙胺（mechloirtamine）、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、哌泊溴烷、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；-铂化合物，例如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；-DNA改变剂，例如氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、甲苄肼、曲贝替定、氯法拉滨、安吖啶(amsacrin)、溴他里辛（brostallicin）、匹克生琼、laromustine；-拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷、依立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康、氨萘非特、贝洛替康、依利醋铵、伏利拉辛（voreloxin）；-微管调节剂，例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布林、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、康普瑞汀A4前药（fosbretabulin）、替司他赛；-抗代谢物，例如天冬酰胺酶、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、去氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替加氟、曲麦克特；-抗癌抗生素，例如博来霉素、更生霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、道诺霉素、光神霉素、阿柔比星、培来霉素、吡柔比星；-激素/拮抗剂，例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡鲁睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、氟甲睾酮、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚、阿考比芬、达那唑、德舍瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺；-芳香化酶抑制剂，例如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、来曲唑、睾内脂、福美坦；-小分子激酶抑制剂，例如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼、orantinib、哌立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替吡法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼、卡波替尼S-苹果酸盐、卡非佐米、依鲁替尼、埃克替尼；-光敏剂，例如甲氧沙林、卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；-抗体，例如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、地诺单抗、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗、卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗、onartuzumab、帕妥珠单抗、雷妥莫单抗、tabalumab；-细胞因子，例如阿地白介素、干扰素α、干扰素α2a、干扰素α2b、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素；-药物共轭物，例如地尼白介素、替伊莫单抗、碘苄胍I123、松龙苯芥、曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗奥唑米星、阿柏西普、cintredekinbesudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗、vintafolide；-疫苗，例如前列腺癌疫苗(sipuleucel)、维特斯朋、emepepimut-S、结肠癌疫苗(oncoVAX)、rindopepimut、troVax、stimuvax；-其它药剂，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel、西佐糖、他米巴罗汀、替西莫司、沙利度胺、维A酸、维莫德吉、唑来膦酸、沙利度胺、伏立诺他、塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达多、今又生(gendicine)、溶链菌、reolysin、盐酸瑞他霉素、trebananib、维鲁利秦。特别地，本发明涉及用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长或者治疗过度增殖性病症的方法，其包括对哺乳动物以组合放射疗法的方式给药一定量的本发明的化合物或药物组合物，其中，化合物或药物组合物的量在与放射疗法组合的情况下对于抑制哺乳动物中的异常细胞生长或者治疗过度增殖性病症而言是有效的。用于给药放射疗法的技术是本领域公知的，并且这些技术可以被用于本文中所述的组合疗法。可以如本文中所描述地确定该组合疗法中的本发明的化合物或药物组合物的给药。据信，本发明的化合物可以使得异常细胞对以杀死和/或抑制这样的细胞的生长为目的的采用辐射的治疗更加敏感。相应地，本发明进一步涉及用于使哺乳动物中的异常细胞对采用辐射的治疗敏感的方法，其包括对哺乳动物给药一定量的本发明的化合物或药物组合物，其量对于使异常细胞对采用辐射的治疗敏感而言是有效的。该方法中的化合物的量可以根据在本文中描述的用于确定这样的化合物的有效量的手段来确定。在实际使用中，可以根据常规的药学配混技术，将本发明的化合物作为活性成分与药物载体组合成紧密掺混物。载体可以采取广泛的形式，这取决于给药、例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药所需的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况中，可以使用任何常用的药物介质，例如混悬剂、酏剂和溶液；或者载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂的情况中，组合物可以采取例如粉末、硬胶囊和软胶囊、以及片剂的形式，固体口服制剂比液体制剂更优选。由于其易于给药，因此片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在该情况中，显然使用固体药物载体。如果需要的话，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。这样的组合物和制剂应当含有至少0.1%的活性化合物。这些组合物中活性化合物的百分比当然可以变化，并且可以方便地为单位重量的约2%至约60%之间。这样的治疗可用组合物中的活性化合物的量使得将获得有效的剂量。活性化合物还可以以例如液滴或喷雾的形式进行鼻内给药。片剂、丸剂、胶囊等还可以含有粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，除了上述类型的材料之外，其还可以含有液体载体，例如脂肪油。各种其它材料可以作为包衣存在，或用以改变剂量单位的物理形式而存在。例如，可以用虫胶、糖或这两者对片剂包衣。糖浆或酏剂可以在活性成分之外还含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料、以及调味剂(例如樱桃或橘子调味剂)。本发明的化合物还可以肠胃外给药。可以在适当地混有表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。还可以在丙三醇、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中来制备分散液。在平常的储存与使用条件下，这些制剂含有用以防止微生物生长的防腐剂。适合于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是存在易于注射性的程度的流体。其必须在制造和储存条件下稳定，并且必须防腐以免受微生物、例如细菌和真菌的污染作用。该载体可以是包括例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物、以及植物油的溶剂或分散介质。可以使用任何合适的给药途径以用于对哺乳动物、特别是人提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻腔等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选本发明的化合物是口服给药的。所使用的活性成分有效剂量可以根据所使用的特定化合物、给药模式、所治疗的病况和所治疗的病况的严重程度而改变。这样的剂量可以容易地由本领域技术人员确定。当治疗本发明的化合物所适用的炎症性、退行性或过度增殖性疾病时，当以每千克体重约0.01毫克至约100毫克的日剂量(优选作为每日一次的剂量给予)给药本发明的化合物时，通常获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物而言，总的日剂量为约0.1毫克至约1000毫克，优选为约0.2毫克至约50毫克。在70kg的成年人的情况中，总的日剂量将通常为约0.2毫克至约200毫克。可以调节该给药方案以提供最佳的治疗反应。本发明还涉及套装（set）(试剂盒（kit）)，其由以下物质的独立包装组成：a)有效量的根据本发明的化合物、或者其立体异构体或互变异构体、或前述中的每种的药学上可接受的盐、包括其所有比率的混合物，和b)有效量的其它药物活性成分。该套装包括合适的容器，例如盒、单独的瓶、袋或安瓿。例如，该套装可以包括独立的安瓿，其每一个含有呈溶解或冻干形式的有效量的根据本发明的化合物和有效量的其它药物活性成分。实验部分在本申请中可能出现的一些缩写如下所述：缩写名称aq.水性ATP三磷酸腺苷b宽峰Boc氨基甲酸叔丁酯Boc2O二碳酸二叔丁酯calc计算的CDCl3氘代氯仿cHec、CyHex环己基cHex环己烷d双重态dba二苯甲叉基（dibenzylidene）丙酮DCM二氯甲烷DMAP4-(二甲基氨基)-吡啶DME乙二醇二甲醚DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜dppf双(二苯基膦基)二茂铁EDCI1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺Eq.当量ESI电喷雾电离化EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇h、hr一个或多个小时HMDS六甲基二硅氮烷HPLC高压液相色谱HRMS高分辨率质谱LC/MS液相色谱耦合质谱LiHMDS六甲基二硅氮烷锂m多重态m/z质荷比min分钟MS质谱MTBE甲基叔丁基醚N当量浓度（normal）(浓度单位)nd未确定NMPN-甲基-2-吡咯烷酮NMR，1H核磁共振，质子PMB对甲氧基苯甲基q四重态(或四线态)Rf保留因子RT室温Rt保留时间s单重态sat.饱和的t三重态TBAF四丁基氯化铵tert叔(三级)TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱TMS三甲基硅烷UV紫外Xphos2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯可以使用适当的材料根据下列方案和实施例的程序来制备本发明的化合物，并且通过下述具体实施例进一步例示。此外，通过利用本文中所述的程序，结合本领域的普通技术，可以容易地制备本文中要求保护的其它本发明的化合物。但是，实施例中举例说明的化合物不应被解释为形成视为本发明的唯一属类。该实施例进一步举例说明了制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员将容易理解的是下述制备程序的条件与工艺的已知变化可以用于制备这些化合物。本化合物通常被分离成其药学上可接受的盐的形式，例如上文所述的那些。可以通过下述方式生成对应于所分离的盐的胺游离碱（amine-freebase）：用合适的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液)中和，并将所释放的胺游离碱萃取到有机溶剂中，接着进行蒸发。以该方式分离的胺游离碱可以通过下述方式来进一步转化为另一种药学上可接受的盐：将其溶解在有机溶剂中，接着添加适当的酸，并接着进行蒸发、沉淀或结晶。将通过参照在下述实施例中描述的具体实施方案来举例说明本发明，但不受它们的限制。除非在方案中另有说明，变量具有与上述说明相同的含义。除非另有规定，所有起始材料都获自商业供应商，并且在没有进一步纯化的情况下使用。除非另有规定，所有温度以℃表示，并且所有反应在室温下进行。化合物通过硅胶色谱或制备型HPLC纯化。本发明还涉及用于制造式(I)的化合物的方法，其中，使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应从而生成式(III)的化合物，然后其进一步与式(II)的化合物反应从而生成式(I)的化合物，LG1是在亲核芳族取代中通常使用的离去基团，优选为Hal，例如F、Cl或Br。LG2是能够在金属催化反应(例如Suzuki反应)中反应的反应性基团，例如Cl、Br或I。Z为H、或者典型的胺保护基团，例如BOC，其在反应条件下被裂除（cleaveoff）。Y是硼酸或硼酸酯。实施例下文所示的工作实施例意图为举例说明本发明的特定实施方案，并且不意图以任何方式限制说明书或权利要求书的范围。化学合成在本部分中，为根据式(I)所述的多个实施例化合物和它们的合成中间体提供实验细节。总体方案：总体程序：总体程序A：亲核芳族取代将吡啶A(1eq.)和胺衍生物B(1eq.)载于微波小瓶中。将加盖的小瓶用高真空抽空，并用氮气吹扫(各三次)。添加三乙胺(3eq.)和干燥的NMP(或干燥的1-甲氧基-2-丙醇)(0.44mol/L)，并将混合物用高真空脱气，并用氮气吹扫(各三次)。将反应混合物逐滴添加在微波辐照下在220℃下加热1小时(或者直至完成)，然后将其逐滴添加至水(NMP的10倍量)中。滤出所得到的沉淀物并将其用水洗涤，从而给出粗产物。如果产物不沉淀，则将混合物用EtOAc稀释，并分离有机层。用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。将所得到的油、或者由上述过滤得到的沉淀物通过硅胶色谱(biotage，DCM/EtOH)纯化，从而给出白色固体形式的产物。当使用1-甲氧基-2-丙醇作为溶剂时，将混合物直接在真空下浓缩并通过硅胶色谱来纯化。总体程序B：Suzuki交叉偶联将溴吡啶C(1eq.)、硼酸D(1eq.)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(PPh3)4(0.05eq.)载于微波小瓶中。将加盖的小瓶用高真空抽空，并用氮气吹扫(各三次)。添加经脱气的乙腈(0.15mol/L)和经脱气的碳酸钠水溶液(0.5M，1.4eq.)。将混合物在微波辐照下在120℃下加热1小时，然后将其在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(biotage，DCM/EtOH)纯化，从而给出产物。后处理（workup）和纯化方法A至R：A-将反应物用DCM和水稀释。将层进行分离并且将水层用DCM萃取，然后将合并的有机层经MgSO4干燥B-将反应物用EtOAc和水稀释。将层进行分离并且将水层用EtOAc萃取，然后将合并的有机层经MgSO4干燥C-蒸发溶剂(旋转蒸发仪或biotageV10，根据需要用甲苯共沸除去水、或者在高真空中干燥)D-将反应混合物倾倒至水上，并通过过滤收集固体E-通过使用SCX2筒（Cartridge）纯化F-通过制备型HPLC(Gilson，乙腈/水梯度+0.1%甲酸)纯化G-通过使用DCM/EtOH的制备型TLC纯化H-通过制备型HPLC(乙腈/水梯度)纯化I-通过使用DCM/EtOH的硅胶快速色谱纯化J-通过使用DCM/MeOH的硅胶快速色谱纯化K-通过使用CyHex/EtOAc的硅胶快速色谱纯化L-通过使用DCM/EtOAc的硅胶快速色谱纯化M-通过用DCM/Et2O研磨纯化N-通过用乙腈研磨纯化O-通过用CHCl3/CyHex研磨纯化P-通过用EtOAc研磨纯化Q-将反应混合物用乙腈稀释、过滤，并将滤液蒸发至干。R-将反应混合物用EtOAc稀释、过滤，并将滤液蒸发至干。HPLC方法A至G：HPLC方法(A)溶剂A：水+0.05%甲酸溶剂B：乙腈+0.04%甲酸流速：2.0mL/min，波长：220nm梯度：0.0min4%B2.8min100%B3.3min100%B柱：ChromolithPerformanceRP-18e100-3。HPLC方法(B)溶剂A：水+0.1%TFA溶剂B：乙腈+0.1%TFA流速：2.0mL/min，波长：220nm梯度：0.0min1%B0.2min1%B3.8min100%B4.2min100%B柱：ChromolithPerformanceRP-18e100x3mm。HPLC方法(C)溶剂A：水+0.1%甲酸溶剂B：乙腈+0.08%甲酸流速：0.9mL/min，波长：220nm梯度：0.0min2%B1.0min100%B1.3min100%B柱：AcquityUPLC®BEHC181.7μM。HPLC方法(D)溶剂A：水+0.1%甲酸溶剂B：MeOH+0.1%甲酸流速：2.0mL/min，波长：254nm梯度：0.0min10%B2.5min90%B3.5min90%B3.8min10%B4.0min10%B柱：ChromolithSpeedRODRP-18e50x4.6mm(MerckKGaA)。HPLC方法(E)溶剂A：水+0.1%甲酸溶剂B：MeOH+0.1%甲酸流速：1.5mL/min，波长：254nm梯度：0.0min10%B2.5min90%B3.5min90%B3.8min10%B4.0min10%B柱：PurospherSTARRP-18e30x4mm(MerckKGaA)。HPLC方法(F)溶剂A：水+0.1%甲酸溶剂B：MeOH+0.1%甲酸流速：1.5mL/min，波长：220nm梯度：0.0min10%B2.5min90%B3.5min90%B3.8min10%B4.0min10%B柱：PurospherSTARRP-18e30x4mm(MerckKGaA)。HPLC方法(G)溶剂A：水+0.1%甲酸溶剂B：MeOH+0.1%甲酸流速：1.5mL/min，波长：254nm梯度：0.0min10%B1.0min90%B3.5min90%B3.8min10%B4.0min10%B柱：PurospherSTARRP-18e30x4mm(MerckKGaA)。8-{3-氯-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的合成a.8-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮C1根据总体程序A，由3-溴-4,5-二氯吡啶A1(1.0g，4.41mmol)、boc-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(1.35g，5.29mmol)和三乙胺(1.8mL，13.22mmol)在1-甲氧基-2-丙醇(11ml)中来合成，使用纯化方法C和I分离标题产物(1.14g，75%)。1HNMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.49(s,1H),8.35(s,1H),6.00(bs,1H),3.41-3.32(m,6H),2.20-2.11(m,4H),1.58-1.52(m,2H)。LC-MS(ESI，m/z)Rt=2.68min-346(M+H)+(HPLC方法E)。b.8-{3-氯-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮89根据总体程序B，由8-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮C1(250mg，0.725mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(268mg，0.943mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30mg，0.036mmol)在经脱气的乙腈(13ml)和碳酸钠水溶液(0.5M，2.0ml，1.0mmol)中来合成，使用纯化方法A和I分离标题产物(233mg，76%)。1HNMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.43(s,1H),8.21(s,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J=8.3,2H),7.28(d,J=8.3,2H),5.98(bs,1H),3.96(s,3H),3.28(t,J=6.8,2H),3.18-3.13(m,2H),2.78-2.70(m,2H),2.00-1.93(m,4H),1.38-1.32(m,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C23H25ClN5O，计算值422.1742，发现值422.1730，Rt=2.37min(HPLC方法E)。表1：根据总体程序A制备的中间体C1至C15表2：根据总体程序B制备的实施例E不按照总体方案进行的化合物制备1.8-[3-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-吡啶-4-基]-4-羟基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮70的制备1a.4-(2-氯乙酰基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯在-78℃下，在氮气下对二异丙胺(1.318mL，9.33mmol)在THF(50mL)中的溶液添加正丁基锂(己烷中1.6M，5.46mL，8.74mmol)。10分钟后，逐滴添加哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(2.0g，7.77mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌30分钟，然后通过套管转移至氯乙酰氯(3.53mL，44.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将混合物暖热至RT，并且在添加饱和NaHCO3和EtOAc之前将白色浑浊悬浮液在RT下搅拌20分钟。将层分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶色谱(EtOAc/CyHex，1:20至1:4，与0.1%的Et3N)纯化从而给出淡棕色油形式的产物(2.3g，89%，不纯物)，其将在没有进一步纯化的情况下在下一步骤中使用。1b.1,4-二氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯对4-(2-氯乙酰基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(0.5g，1.498mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加叠氮化钠(0.107g，1.648mmol)，并将混合物在RT下搅拌3小时，然后将其用水稀释。将水层用EtOAc/CyHex(1:1)萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将粗产物溶解于EtOH(50ml)中，并添加Pd/C(10wt%，100mg，1.498mmol)。将烧瓶用H2吹扫，然后在H2-氛围下在40℃下反应16小时。将残留物滤出并将所得到的溶液在回流下搅拌2小时，然后蒸发溶剂。通过硅胶色谱(DCM/EtOH，99:1至97:3)进行的纯化给出淡黄色固体形式的产物(150mg，37%)。1HNMR(500MHz,CDCl3)ppm=6.77(s,1H),3.91(s,2H),3.75-3.83(m,2H),3.58(ddd,J=13.2,8.2,3.7,2H),1.76-1.86(m,2H),1.66-7.72(m,2H),1.46(s,9H)。HRMSm/z(ESI+)[M-Boc+H]+C8H12N2O2，计算值169.0972，发现值169.0975，Rt=2.44min(HPLC方法E)。1c.8-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,4-二酮根据总体程序A，通过使1,4-二氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和3-溴-4,5-二氯吡啶反应来制备标题化合物，并且将其通过纯化方法C和I进行纯化。1HNMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.50(s,1H),8.37(s,1H),6.59(s,1H),3.95(s,2H),3.51-3.62(m,4H),2.03-2.11(m,2H),1.90(td,J=13.5,4.6,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C13H14BrClN3O2，计算值357.9952，发现值357.9944，Rt=2.6min(HPLC方法E)。1d.8-(3-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,4-二酮根据总体程序B，通过使8-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,4-二酮和1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸反应来制备标题化合物，并且将其通过纯化方法C、J和N进行纯化。1HNMR(500MHz,MeOD/CDCl3,1:1)ppm=8.36(s,1H),8.17(s,1H),8.06(d,J=0.9,1H),7.71(dd,J=1.5,0.9,1H),7.62(td,J=8.8,0.9,1H),7.38(dd,J=8.8,1.5,1H),4.12(s,3H),3.78(s,2H),3.07-3.19(m,4H),1.81-1.86(m,2H),1.59-1.66(m,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C21H21ClN5O2，计算值410.1378，发现值410.1370，Rt=2.2min(HPLC方法E)。1e.8-[3-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-吡啶-4-基]-4-羟基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮70对8-(3-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-1,4-二酮(10mg，0.024mmol)在MeOH(0.5mL)和CHCl3(0.5mL)中的溶液添加硼氢化钠(2.7mg，0.071mmol)，并在添加饱和NH4Cl(0.5ml)之前将混合物在RT下搅拌30分钟，并且将悬浮液在真空中浓缩。将残留物用水和CHCl3溶解，并且将层进行分离。将水层用氯仿萃取两次，并将合并的有机层用水洗涤、经MgSO4干燥、并在真空中浓缩。将所得到的棕色油通过制备型TLC(DCM/MeOH)进行纯化，从而给出白色固体形式的产物(9.6mg，96%)。1HNMR(500MHz,MeOD)ppm=8.38(s,1H),8.17(s,1H),8.08(d,J=0.9,1H),7.74(dd,J=1.5,0.7,1H),7.67(td,J=8.6,0.7,1H),7.39(dd,J=8.7,1.6,1H),4.11(s,3H),4.10-4.13(m,1H),3.51(dd,J=11.0,5.2,1H),3.13-3.24(m,2H),3.08(dd,J=11.0,2.3,1H),2.85-2.97(m,2H),1.73-1.82(m,2H),1.66(ddd,J=13.4,9.4,4.0,1H),1.37-1.44(m,1H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C21H23ClN5O2，计算值412.1535，发现值412.1527，Rt=1.85min(HPLC方法E)。类似于该程序，还可以使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物代替1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸，从而合成化合物51。8-[3-氯-5-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-吡啶-4-基]-4-羟基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮511HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm=8.53(s,1H),8.23(s,1H),7.49(s,1H),7.38-7.33(m,2H),7.07-7.03(m,1H),4.77-4.66(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.17-3.07(m,5H),2.95-2.83(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.62-1.45(m,2H),1.39-1.31(m,1H)。LCMS(方法A)：Rt1.31min，(M+H)463。2.(1-(3-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇衍生物77、85的制备2a.4-氰基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮气氛围下，在0℃下对N-boc-4-氰基哌啶(8.5g，40.4mmol)在THF(130mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(在THF中1M，60.6mL，60.6mmol)。将反应混合物暖热至RT，并在RT下搅拌1小时。逐滴添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(10.73mL，60.6mmol)，并将混合物在RT下搅拌过夜，然后将混合物用水和EtOAc稀释。将层分离，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经MgSO4干燥、并浓缩。将所得到的油通过硅胶色谱(biotage，CyHex/EtOAc，100:0至85:15)进行纯化，从而给出白色固体形式的产物(8.3g，60%)。1HNMR(500MHz,CDCl3)ppm=4.19-4.09(m,2H),3.60(t,J=9.2,2H),3.42(s,2H),3.05(dd,J=10.8,10.8,2H),1.93(dd,J=12.8,4.5,2H),1.51(dd,J=12.8,4.5,2H),1.46(s,9H),0.95(t,J=9.2,2H),0.03(s,9H)。HRMSm/z(ESI+)[M-Boc+H]+C12H25N2OSi，计算值241.1731，发现值241.1740，Rt=3.33min(HPLC方法E)。2b.4-氰基-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯对4-氰基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.94mmol)在THF(5mL)中的溶液添加TBAF(THF中1M，5.87mL，5.87mmol)，并将混合物加热至80℃，保持3小时。将额外的TBAF(THF中1M，5.87mL，5.87mmol)添加至反应混合物，并将暗黄色溶液在80℃下搅拌48小时，然后将其用水和EtOAc稀释。将层分离，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经MgSO4干燥、并浓缩。将所得到的油通过硅胶色谱(biotage，DCM/EtOH，100:0至96:4)进行纯化，从而给出白色固体形式的产物(530mg，75%)。1HNMR(500MHz,MeOD)ppm=4.14(dd,J=13.8,3.5,2H),3.59(s,2H),3.12-2.92(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.50(dd,J=13.8,3.5,2H),1.47(s,9H)。HRMSm/z(ESI+)[M-Boc+H]+C7H13N2O，计算值141.1022，发现值141.1025，Rt=2.43min(非UV-活化)(HPLC方法E)。2c.1-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲腈根据总体程序A，通过使3-溴-4,5-二氯吡啶和4-氰基-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯反应来制备标题化合物，并且将其通过纯化方法D和K进行纯化。1HNMR(500MHz,DMSO)ppm=8.59(s,1H),8.49(s,1H),5.52(t,J=5.6,1H),3.54(d,J=5.6,2H),3.42(td,J=13.0,3.0,2H),3.32(s,2H),1.98-1.90(m,2H),1.68(td,J=13.0,3.0,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C12H14BrClN3O，计算值330.0003，发现值330.0003，Rt=3.05min(HPLC方法E)。2d.5'-氯-4-羟基甲基-3'-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,4']联吡啶基-4-甲腈85根据总体程序B，通过使1-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲腈和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物反应来制备标题化合物，并且将其通过纯化方法C、I和E进行纯化。1HNMR(500MHz,MeOD)ppm=8.43(s,1H),8.21(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.03(d,J=8.7,1H),4.56(s,2H),3.56(s,2H),3.22-3.15(m,2H),3.06-2.91(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.62(td,J=4.21,12.9,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C20H21ClN4O3S，计算值433.1096，发现值433.1098，Rt=2.15min(HPLC方法E)。2e.1-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-甲腈在0℃下对1-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲腈(100mg，0.302mmol)在干燥的DMF(1mL)中的溶液添加氢化钠(矿物油中60%，14.5mg，0.363mmol)，并将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后添加碘甲烷(0.023mL，0.363mmol)。将混合物经20分钟暖热至RT，并在RT下搅拌1小时，然后将混合物用水和EtOAc稀释。将层分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤两次、经MgSO4干燥、并浓缩。将所得到的残留物通过硅胶色谱(biotage，CyHex/EtOAc，95:5至70:30)进行纯化，从而给出无色结晶油形式的产物(91mg，87%)。1HNMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.48(s,1H),8.35(s,1H),3.62(dt,J=12.5,3.1,2H),3.46(s,2H),3.43(s,3H),3.32-3.20(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.79(dt,J=12.5,3.1,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C13H16BrClN3O，计算值344.0160，发现值344.0147，Rt=2.91min(HPLC方法E)。2f.1-(3-氯-5-(1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)吡啶-4-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-甲腈根据总体程序B，通过使1-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-甲腈和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物反应来制备标题化合物，并且将其通过纯化方法C和L进行纯化。1HNMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.47(s,1H),8.24(s,1H),7.26(dd,J=8.2,1.5,1H),7.22(d,J=1.5,1H),6.85(d,J=8.2,1H),4.44(s,2H),3.42(s,3H),3.40(s,2H),3.20(s,3H),3.09(dt,J=12.9,3.1,2H),2.97(t,J=12.9,2H),1.88-1.82(m,2H),1.64(td,J=12.7,4.2,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C21H24ClN4O3S，计算值447.1252，发现值447.1248，Rt=2.58min(HPLC方法E)。2g.5'-氯-4-甲氧基甲基-3'-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,4']联吡啶基-4-甲酰胺77在0℃下对1-(3-氯-5-(1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)吡啶-4-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-甲腈(30mg，0.067mmol)添加水(30µl)和浓H2SO4(717µl，13.42mmol)的冰冷混合物，并将黄色溶液在50℃下搅拌3小时。将混合物滴入冰冷的水中，并添加固体NaOH(pH14)。为中和混合物，添加饱和NaHCO3(pH9)并将混合物用EtOAc稀释。将层分离，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤、经MgSO4干燥、并在真空中浓缩。将所得到的残留物通过硅胶色谱(biotage，DCM/EtOH，100:0至93:7)并通过使用SCX2-筒(载有DCM/MeOH，9:1，用DCM/MeOH中的1NNH3，9:1洗脱)来纯化，从而给出白色固体形式的产物(14mg，45%)。1HNMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.44(s,1H),8.20(s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.21(d,J=1.5,1H),6.82(d,J=8.2,1H),6.37(bs,1H),5.51(bs,1H),4.47(s,2H),3.37(s,3H),3.34(s,2H),3.19(s,3H),2.99-2.85(m,4H),1.95(dt,J=13.6,4.2,2H),1.51(ddd,J=13.6,9.3,4.2,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C21H26ClN4O4S，计算值465.1358，发现值465.1356，Rt=2.04min(HPLC方法E)。3.8-[3-乙炔基-5-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-吡啶-4-基]-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮81的制备3a.8-(3,5-二碘吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮根据总体程序A，通过使4-氯-3,5-二碘吡啶(1.0g，2.74mmol)和8-boc-2,8-二氮杂-螺-[4.5]癸烷-1-酮反应来制备标题化合物，并且将其通过纯化方法D和L进行纯化。1H-NMR(500MHz,DMSO)ppm=8.78(bs,2H),7.59(s,1H),3.45(td,J=12.0,3.1,2H),3.21(t,J=6.7,2H),2.95(dt,J=12.0,3.1,2H),2.03(t,J=6.7,2H),1.98(td,J=13.0,3.5,2H),1.46(dt,J=13.0,3.5,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C13H16I2N3O，计算值483.9377，发现值483.9382，Rt=2.85min(HPLC方法E)。3b.8-(3-碘-5-(1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮根据总体程序B，通过使8-(3,5-二碘吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物反应来制备标题化合物，并且将其通过纯化方法C和G进行纯化。1H-NMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.83(s,1H),8.19(s,1H),7.21(d,J=8.2,1H),7.19(s,1H),6.80(d,J=8.2,1H),6.59(bs,1H),4.47(s,2H),3.30(t,J=6.8,2H),3.18(s,3H),3.15-3.06(m,2H),2.76-2.58(m,2H),2.03-1.82(m,2H),1.91(t,J=6.8,2H),1.50-1.40(m,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C21H24IN4O3S，计算值539.0608，发现值539.0618，Rt=2.20min(HPLC方法E)。3c.8-(3-(1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮将8-(3-碘-5-(1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(47mg，0.087mmol)、TMS-乙炔(0.015mL，0.105mmol)、碘化铜(1.663mg，8.73µmol)和三乙胺(0.017mL，0.131mmol)在干燥的DMF(1.0mL)中的混合物进行脱气。添加Pd(PPh3)2Cl2(6.13mg，8.73µmol)，并将混合物在50℃下搅拌1小时，然后添加水和EtOAc。将层分离，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经MgSO4干燥、并在真空中浓缩。将所得到的棕色油通过硅胶色谱(biotage，DCM/MeOH，100:0至94:6)并通过使用SCX2筒(载有DCM/MeOH，10:1，用DCM/MeOH中的1NNH3，9:1洗脱)进行纯化，并进一步通过制备型HPLC(Gilson，乙腈/水梯度+0.1%甲酸梯度)进行纯化，从而给出结晶无色油形式的产物(18mg，41%)，其含有脂族杂质和少量的炔烃去保护的产物。1H-NMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.47(s,1H),8.14(s,1H),7.30(s,1H),7.28(d,J=7.9,1H),6.81(d,J=7.9,1H),6.17(s,1H),4.47(s,2H),3.40-3.28(m,4H),3.18(s,3H),3.05-2.97(m,2H),2.00(t,J=5.5,2H),1.91-1.80(m,2H),1.37(dt,J=13.8,5.5,2H),0.28(s,9H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C26H33N4O3SSi，计算值509.2037，发现值509.2060，Rt=2.48min(HPLC方法E)。3d.8-[3-乙炔基-5-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-吡啶-4-基]-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮81对8-(3-(1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(18.7mg，0.037mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液添加碳酸钾(5.59mg，0.040mmol)，并将混合物在RT下搅拌1小时，然后添加水和DCM。将层分离，并将水层用DCM萃取三次。将合并的有机层经MgSO4干燥、并在真空中浓缩。将所得到的棕色油通过硅胶色谱(biotage，DCM/MeOH，100:0至93:7)，通过使用SCX2-筒(载有DCM/MeOH，10:1，用DCM/MeOH中的1NNH3，9:1洗脱)，并通过制备型TLC(DCM/MeOH，35:1)来进行纯化，从而给出结晶无色油形式的产物(9mg，56%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3/MeOD,1:1)ppm=8.37(s,1H),8.06(s,1H),7.34(d,J=1.8,1H),7.31(dd,J=8.2,1.8,1H),6.91(d,J=8.2,1H),4.52(s,2H),3.73(s,1H),3.39(dt,J=13.7,3.5,2H),3.30(t,J=6.9,2H),3.17(s,3H),3.02-2.92(m,2H),2.03(t,J=6.9,2H),1.89-1.79(m,2H),1.35(dt,J=13.7,3.5,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C23H25N4O3S，计算值437.1642，发现值437.1644，Rt=1.76min(HPLC方法E)。4.8-(3-氯吡啶-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮衍生物88的制备4a.4-氨基-1-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺根据总体程序A，通过使3-溴-4,5-二氯吡啶和4-氨基-4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯反应来制备标题化合物，并且将其通过纯化方法D和I进行纯化。1H-NMR(500MHz,DMSO)ppm=8.53(s,2H),8.42(s,1H),7.44(s,1H),6.96(s,1H),3.54(td,J=12.2,3.0,2H),3.09(td,J=12.2,3.0,2H),2.08(td,J=12.9,4.3,2H),1.93(s,2H),1.48-1.41(m,1H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C11H15BrClN4O，计算值333.0112，发现值333.0110，Rt=1.12min(HPLC方法E)。4b.8-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用采用热风枪的温和加热，将4-氨基-1-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(150mg，0.450mmol)溶解在原甲酸三乙酯(0.6mL，0.450mmol)和乙酸(0.3mL，0.450mmol)中。将小瓶用氩气吹扫、密封并在微波中在100℃下加热5分钟。将混合物在真空中浓缩，并通过硅胶色谱(biotage，DCM/EtOH)进行纯化，从而给出白色固体形式的产物(124mg，80%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.90(s,1H),3.83-3.73(m,2H),3.45-3.36(m,2H),2.28-2.16(m,2H),1.65-1.52(m,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C12H13BrClN4O，计算值342.9956，发现值342.9952，Rt=2.46min(HPLC方法E)。4c.8-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮在氮气氛围下，对8-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮(173mg，0.503mmol)在MeOH(5mL)和DCM(3mL)中的溶液添加硼氢化钠(38.1mg，1.007mmol)，并将混合物在RT下搅拌3小时。将反应物用0.5MNaOH淬灭，并添加EtOAc。将层进行分离，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤、经MgSO4干燥、并在真空中浓缩。将所得到的棕色油通过硅胶色谱(biotage，DCM/EtOH)进行纯化，从而给出白色固体形式的产物(150mg，86%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.50(s,1H),8.36(s,1H),7.20(bs,1H),4.43(s,2H),3.57(td,J=12.7,3.2,2H),3.36-3.25(m,2H),2.19(td,J=12.7,3.2,2H),1.96(bs,1H),1.68-1.56(m,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C12H15BrClN4O，计算值345.0112，发现值345.0107，Rt=1.78min(HPLC方法E)。4d.8-{3-氯-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-吡啶-4-基}-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮88根据总体程序B，通过使8-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑反应来制备标题化合物，并且将其通过纯化方法C、I、E和M进行纯化。1H-NMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.45(s,1H),8.23(s,1H),7.83(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J=8.2,2H),7.30(d,J=8.2,2H),6.43(bs,1H),4.32(s,2H),3.98(s,3H),3.18-3.08(m,2H),2.96(t,J=10.5,2H),2.07-1.99(m,2H),1.45(t,J=10.5,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C22H24ClN6O，计算值423.1695，发现值423.1691，Rt=1.94min(HPLC方法E)。使用相同的程序，使用下述各化合物来合成化合物74、75、78、82：1-甲基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚啉-2-酮；1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物；1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑；或者1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸。8-[3-氯-5-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-吡啶-4-基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮741H-NMR(500MHz,DMSO)ppm=8.45(s,1H),8.21(s,1H),7.99(bs,1H),7.36(d,J=7.5,1H),7.00(s,1H),6.98(dd,J=7.5,1.4,1H),4.04(s,2H),3.63(s,2H),3.18(s,3H),3.04-2.94(m,2H),2.89(t,J=12.1,2H),1.69(td,J=12.1,4.3,2H),1.36-1.29(m,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C21H23ClN5O2，计算值412.1535，发现值412.1530，Rt=1.59min(HPLC方法E)8-[3-氯-5-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-吡啶-4-基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮751H-NMR(500MHz,MeOD)ppm=8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.38-7.33(m,2H),7.01(d,J=8.7,1H),4.61(s,2H),4.26(s,2H),3.16(s,3H),3.19-3.12(m,2H),3.05-2.96(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.51-1.45(m,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C20H22ClN5O3S，计算值448.1205，发现值448.1193，Rt=1.58min(HPLC方法E)。8-{3-氯-5-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-吡啶-4-基}-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮781H-NMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.45(s,1H),8.23(s,1H),7.85(d,J=0.8,1H),7.76(d,J=0.8,1H),7.60(d,J=8.2,2H),7.30(d,J=8.2,2H),6.47(bs,1H),4.57(p,J=6.7,1H),4.32(s,2H),3.13(dt,J=12.4,3.2,2H),2.95(dt,J=12.4,3.2,2H),2.04(dt,J=12.8,4.4,2H),1.59(d,J=6.7,3H),1.57(d,J=6.7,3H),1.46-1.40(m,2H)。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C24H28ClN6O，计算值451.2008，发现值451.1997，Rt=2.33min(HPLC方法E)。8-[3-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-吡啶-4-基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮821H-NMR(500MHz,CDCl3)ppm=8.47(s,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J=0.6,1H),7.67(d,J=0.6,1H),7.51(d,J=8.6,1H),7.34(dd,J=8.6,0.6,1H),5.73(bs,1H),4.30(s,2H),4.15(s,3H),3.13(dt,J=13.1,4.3,2H),2.92(t,J=11.4,2H),2.00(td,J=13.1,4.3,2H),1.45-1.38(m，2H)。LCMS(方法A)：Rt1.31min，(M+H)463。HRMSm/z(ESI+)[M+H]+C20H21ClN6O，计算值397.1538，发现值397.1519，Rt=1.86min(HPLC方法E)5.4-氨基-1-(3-氯吡啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺83的制备5a.8-苯甲基-2,2-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷