本发明涉及有机物化合物的制备方法技术领域，具体是一种制备2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶的新方法。
背景技术：
目前为止只有两条工艺合成目标产物的报道（如下），
以上两类工艺主要都是通过br2与初始原料进行溴化，再通过硫脲进行关环得到目标产物2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶。
原有工艺存在的问题主要包括以下几点：
1.原料价格高，不利于成本控制；
2.溴化步骤不利于控制，很容易产生多种溴的副主物，且不利于处理；
3.硫脲关环步骤酸性太强，反应容易脱掉boc，导致产率低；
4.关环后的副产品与产品极性相差不大，必须通过过柱、重结晶等方法进行纯化，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术的不足，适应现实发展，提供一种制备2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的新方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的新方法，包括如下步骤：
步骤（1），以n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为原料，在吡啶中与硫和单氰胺混合，加热至120~140℃，反应1~2h，然后冷却至15~25℃，过滤，用有机溶剂洗涤，干燥得到浅黄色固体产品2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯；
步骤（2），以步骤（1）得到的所述2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯为原料，在二氯甲烷中与三氟乙酸混合，0~10℃，反应1~3h，浓缩，得到4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺；
步骤（3），以步骤（2）得到的4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺为原料，在二氯甲烷中与三乙胺混合均匀，0~10℃条件下滴加氯甲酸苄酯，得反应混合物，然后搅拌反应混合物1h，再用水猝灭反应混合物，接着用二氯甲烷萃取1~3次，将萃取得到的有机相分别用水、盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩得到粗产品，将粗产品用乙酸乙酯打浆，得到最终产品黄色固体物2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶。
进一步，步骤（1）所述n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与单氰胺、硫的摩尔比为501.98∶1000∶1000，
进一步，步骤（1）所述n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮与吡啶的质量体积比（g/ml）为1∶3。
进一步，步骤（2）所述2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯与三氟乙酸的质量体积比（g/ml）为3~5∶15。
进一步，步骤（2）所述2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯与二氯甲烷的质量体积比（g/ml）为3~5∶15。
进一步，步骤（3）所述4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺与三氟乙酸、氯甲酸苄酯的摩尔比为303~305∶911~912∶334~335。
进一步，步骤（1）所述有机溶剂为乙酸乙酯。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果如下：
通过工艺的改进，使用价格便宜的原料代替原有价格高的原料制备2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶，规避原有溴化和关环时带来的副产物多的路线，不仅操作简单、纯化方便，而且成本降低、收率高，有利于工业化生产和成本控制。
附图说明
图1本发明制备方法总的工艺路线图；
图22-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶化合物核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图1对本发明的具体实施例做详细说明。
一种制备2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的新方法，包括如下步骤：
步骤（1），以结构式（cas：79099-07-3）所示的n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮（100.00g，501.98mmol）为原料，在300ml吡啶中与硫（32.19g，1.00mol）和结构式（cas：420-04-2）所示的单氰胺（42.20g，1.00mol）混合，加热至130℃，反应1.5h，然后冷却至20℃，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到如结构式（cas：365996-05-0）所示的浅黄色固体产品2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯（80g，产率60.55%）；
步骤（2），以结构式（cas：365996-05-0）所示的2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯（80.00g，303.91mmol）为原料，在300ml二氯甲烷中与300ml三氟乙酸混合，5℃，反应2h，浓缩，不必纯化，直接得到结构式（cas：97817-23-7）所示的4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺（303.91mmol，产率100%）；
步骤（3），以结构式（cas：97817-23-7）所示的4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺（303.91mmol）为原料，在二氯甲烷（dcm）中与三乙胺（92.25g，911.69mmol）混合均匀，5℃条件下滴加结构式（cas：501-53-1）所示的氯甲酸苄酯（57.03g，334.29mmol），得到反应混合物，然后搅拌反应混合物1h，再用500ml水猝灭反应混合物，接着分别用200ml二氯甲烷（dcm）萃取3次反应混合物，将萃取得到的有机相分别用水、盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩得到粗产品，将粗产品用100ml乙酸乙酯打浆，得到最终产品黄色固体物2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶，其结构鉴定数据如下：
1hnmr(cdcl3,400m)δ:7.42-7.29(m,5h),5.17(s,2h),4.85(s,2h),4.51(s,2h),3.77(s,2h),2.66(s,2h)。
上述实施例仅是本发明的较优实施方式，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修饰、修改及替代变化，均属于本发明技术方案的范围内。
技术特征：
技术总结
本发明公开了一种制备2‑氨基‑5‑CBZ‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5，4‑C]吡啶的新方法，包括如下步骤：N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮在吡啶中与硫和单氰胺混合加热反应→冷却→过滤→有机溶剂洗涤、干燥得到浅黄色固体产品→在二氯甲烷中与三氟乙酸混合低温反应，浓缩→在二氯甲烷中与三乙胺混合均匀低温滴加氯甲酸苄酯，搅拌反应→水猝灭→二氯甲烷萃取，有机相用水、盐水洗涤，干燥、过滤和浓缩得到粗产品→乙酸乙酯打浆，得到最终产品黄色固体物。本发明用价格便宜的原料代替原有价格高的原料制备终产物，规避了原有溴化和关环时副产物多的路线，不仅操作简单、纯化方便，而且成本降低、收率高，有利于工业化生产和成本控制。
技术研发人员：易绣光;方小牛;易志强
受保护的技术使用者：井冈山大学
技术研发日：2018.11.13
技术公布日：2019.01.04