本发明涉及一种新型吡啶酮类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为MEK抑制剂特别是作为癌症治疗剂的用途。 背景技术： 2008年，我国卫生部的统计资料表明，每年我国新生肿瘤患者总数约为212.7万人左右，其中，有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时，全国约有268.5万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约为148.5万左右。卫生部部长陈竺在第21届世界抗癌大会发言中说，过去30年，中国癌症死亡率增加了80％，每年因此去世的有180万人，癌症已成中国居民的第一死因。根据《2012年中国卫生统计年鉴》统计调查数据显示，恶性肿瘤死亡率不断上升，前五位的恶性肿瘤类型有肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌，其中肺癌和肝癌的死亡率上升最快，两者成为我国死亡率最高的恶性肿瘤疾病。在过去的半个世纪中，针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。MAPKs激酶途径的异常与肿瘤的发生密切相关，由于其导致细胞增殖失控和分化阻滞，已成为肿瘤药物开发的优选靶标。丝/苏氨酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs，也称胞外信号调节激酶，ERKs)由酪氨酸激酶受体(如EGF受体)和/或G蛋白异源三聚体相关的细胞因子受体激活，可与多种由不同第二信使激起的胞内信号相互作用，磷酸化和调节各种酶及转录因子的活性(如NF-κB，Rsk90，磷脂酶A2，c-Myc，CREB，Ets-1，AP-1及c-jun等)。在参与正常及异常细胞生长的MAPK途径中，Ras/Raf/MEK/Erk激酶途径是研究最为清楚也是最重要的途径之一。十多年前，科学家发现蛋白激酶家族Erks具有促增殖作用，随后的研究很快鉴定出Erk的上游激酶MEK家族，继而发现Raf可激活MEKs，其上游Ras属G蛋白，活化的GTP与Ras结合，间接激活Raf。大约30％的恶性肿瘤患者存在Ras基因突变，而在胰腺癌中，Ras基因突变率最高可达90％。B-Raf在黑色素瘤中的突变率高达50％-70％，在卵巢癌中达35％，在甲状腺癌中达30％，在结肠癌中达10％。MEKs也可被独立于Raf的激酶MEK激酶(也称MEKK)所激活。MEKs也称MAP激酶激酶(MAPKK或Erk激酶)，属于双特异性激酶，可磷酸化MAPK(p44MAPK(Erk1)及p42MAPK(Erk2))的丝/苏氨酸残基和酪氨酸残基(Erk1磷酸化位点为T202和Y204，Erk2磷酸化位点为T183和Y185)，MEK家族包含五种基因：MEK1，MEK2，MEK3，MEK4和MEK5。MEKs的N-端为负调控区，C-端的催化区具有与Erks结合并激活Erks的功能，实验发现，敲除MEK1的调控区会导致MEK1和Erk固有活性的抑制。MEK1的分子量约为44kDa，共含393个氨基酸，主要表达于成人组织尤其是脑组织中，在胚胎发育期间也可检测到微量的MEK1表达。MEK1通过S218和S222位点的磷酸化来触发其活性，研究发现在NIH3T3细胞中，将这两个残基换成天冬氨酸或谷氨酸，其活性增加，集落的形成也增加。原代细胞培养中MEK1的固有活性促进细胞的衰老和p53与p16INK4a的表达，而在永生细胞和p53或p16INK4a缺失的细胞中，MEK1的作用正好相反。MEK2的分子量约45kDa，与MEK1具有79％的序列相似性，通过S222和S226位点的磷酸化来触发其活性。MEK1和MEK2对不同的MAPK亚型，Erk1和Erk2的磷酸化催化活性不同。MEK3，MEK4和MEK5不通过作用于Erks发挥其作用。针对MAPK信号通路，目前已有多个特异性抑制Raf和MEK活性的化合物处于临床和上市阶段。其中sorafenib(Bay43-9006)于2006年上市，属非特异性的丝/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包含Raf，MEK，VEGFR2/3，Flt-3，PDGFR，c-Kit等。B-Raf特异性抑制剂如dabrafenib(GSK2118436)和vemurafenib(PLX4032)显示良好的临床效果，但持续时间并不长久，同时，临床研究发现，接受PLX4032有效治疗的患者，其症状大部分复发，提示B-Raf抑制剂的长期治疗会导致患者产生获得性耐药性，对B-Raf抑制剂不再敏感。为克服患者的耐药性，临床上常将MEK抑制剂与B-Raf抑制剂联用。特异性抑制MEK1/2抑制剂Trametinib(GSK-1120212)由GSK公司开发，现已进入预注册阶段，其它MEK1/2抑制剂Selumetinib(AZD-6422)，Pimasertibhydrochloride(AS-703026)，TAK-733等已进入临床试验阶段，但这些MEK抑制剂并无公布其与Erk1或Erk2的相互作用数据。目前公开了一系列的MEK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007096259、WO2010003022和WO2012162293等。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对MAPKs信号通路的抑制剂，特别是MEK靶点抑制剂。本发明将提供一种新型结构的MEK抑制剂，并发现具有此类结构的化合物CYP450抑制作用小，具有良好的活性，并表现出优异的抗肿瘤细胞增殖的作用。 技术实现要素： 本发明的目的在于提供通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：其中：R1选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R2或R3各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R5选自氢原子、烷基、烯基或炔基，其中所述的烷基、烯基或炔基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基或卤代烷基的取代基所取代；R6选自氢原子、卤素或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R8或R9各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R8或R9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m为0、1或2；并且n为0、1或2。在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R1选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，并且R7、R8、R9、m和n如通式(I)中所定义。在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R1选自苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、或-NHS(O)mR7的取代基所取代，并且R7和m如通式(I)中所定义。在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R2选自氢原子，R3选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，并且R7、R8、R9、m和n如通式(I)中所定义。在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R4为芳基，其中所述的芳基任选进一步被一个或多个卤素所取代。在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R5为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基或卤代烷基的取代基所取代。在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R6选自氢原子或卤素。在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：Ra或Rb选自氢原子、卤素、烷基或卤代烷基；R1选自苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、或-NHS(O)mR7的取代基所取代；R6选自氢原子、卤素或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；并且R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R7选自氢原子、烷基、环烷基或杂环基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基的取代基所取代。本发明典型的化合物包括，但不限于：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐。本发明还提供一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，可用作合成通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体的中间体：其中：R1、R4～R6的定义如通式(I)中所述；PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；并且R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。本发明通式(IA)的典型的化合物包括，但不限于：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐。本发明还提供一种制备通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：将通式(Ii)与亲核试剂R1H反应得到通式(IA)化合物；其中：R1、R4～R6的定义如通式(I)中所述；-OG为离去基团，优选为磺酰氧基；PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；并且R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；上述技术方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠，正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；优选碱性条件的试剂为无机碱类，更优选氢化钠或碳酸铯。本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：通式(IA)化合物在碱性条件下开环，任选进一步脱去氨基保护基PG，得到通式(I)化合物；其中：R1～R6的定义如通式(I)中所述；PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；并且R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；上述技术方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠，正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；本发明方法中开环反应优选碱性条件的试剂为无机碱类，更优选氢氧化锂、氢氧化钠或甲醇钠。本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备抑制MEK的药物中的用途。本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的药物中的用途，其中所述的增殖性疾病可以为癌症(如下所定义)。本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症优选为结肠直肠癌或肺癌。本发明还涉及一种抑制MEK活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物。换言之，本发明涉及一种治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的增殖性疾病可以为癌症(如下所定义)。本发明进一步涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。本发明还涉及作为抑制MEK活性的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物。本发明还涉及作为治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的增殖性疾病可以为癌症(如下所定义)。本发明进一步涉及作为治疗癌症的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是DeltecCADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。发明详述除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。优选C2-10烯基，更优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的5至14元全碳单环或稠合多环基团，进一步包含1至4个杂原子的，其中杂原子选自一个或多个氧、硫或氮。优选为5至10元的杂芳基，更优选为5元至6元的杂芳基，甚至更优选呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。“羟基”指-OH基团。“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“氨基”指-NH2。“氰基”指-CN。“硝基”指-NO2。“氧代基”指＝O。“羧基”指-C(O)OH。“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。R7～R9、m、n的定义如通式(I)中所述。本发明的合成方法为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：合成方案1冰浴下，通式(Ia)化合物在碱性条件下，与N，N’-羰基二咪唑和氨水反应，得到通式(Ib)化合物；通式(Ib)化合物与2-氰基乙酸在甲磺酰氯条件下反应，得到通式(Ic)化合物；通式(Ic)化合物在碱性条件下成环反应，得到通式(Id)化合物；通式(Id)化合物与缩醛反应，得到通式(Ie)化合物；通式(Ie)化合物与氨基保护试剂反应，得到通式(If)化合物；通式(If)化合物在硼氢化钠条件下还原，得到通式(Ig)化合物；通式(Ig)化合物与丙二酸二乙酯加热成环，通式(1h)化合物；通式(1h)化合物与羟基保护基反应，得到通式(1i)化合物；通式(1i)化合物与亲核试剂R1H反应，得到通式(IA)化合物；通式(IA)化合物在碱性条件下开环，任选进一步脱去氨基保护基PG，得到通式(I)化合物；其中：R1～R6的定义如通式(I)中所述；-OG为离去基团，优选为磺酰氧基；PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、杂环基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；R7的定义如通式(I)中所述。一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：合成方案二冰浴下，通式(IIa)化合物在碱性条件下，与N，N’-羰基二咪唑反应，得到通式(IIb)化合物；通式(IIb)化合物与2-氰基乙酸在甲磺酰氯条件下反应，得到通式(IIc)化合物；通式(IIc)化合物在碱性条件下成环反应，得到通式(IId)化合物；通式(IId)化合物与缩醛反应，得到通式(IIe)化合物；通式(IIe)化合物与氨基保护试剂反应，得到通式(IIf)化合物；通式(IIf)化合物在硼氢化钠条件下还原，得到通式(IIg)化合物；通式(IIg)化合物与丙二酸二乙酯加热并成环，得到通式(IIh)化合物；通式(IIh)化合物与羟基保护基反应，得到通式(IIi)化合物；通式(IIi)化合物与亲核试剂R1H反应，得到通式(IIA)化合物；通式(IIA)化合物在碱性条件下开环，任选进一步脱去氨基保护基PG，得到通式(II)化合物；其中：Ra、Rb、R1、R6的定义如通式(II)中所述；-OG为离去基团，优选为磺酰氧基；PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、杂环基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；R7的定义如通式(I)中所述。上述技术方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠，正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；本发明方法中亲核取代反应优选碱性条件的试剂为无机碱类，更优选氢化钠或碳酸铯；本发明方法中开环反应优选碱性条件的试剂为无机碱类，更优选氢氧化锂或氢化钠。具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。实施例化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQadvantageMAX)。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(GiminiC18150×4.6mm色谱柱)。激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCRGmbH&Co.KG，AcrosOrganics，AldrichChemicalCompany，韶远化学科技(AccelaChemBioInc)，达瑞化学品等公司。实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，D：乙酸乙酯和二氯甲烷体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。实施例14-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺第一步1-(2-氟-4-碘苯基)脲将2-氟-4-碘苯胺1a(50.80g，214mmol)溶解于254mL三氯甲烷中，加入三乙胺(60mL，429mmol)，降温至0℃，加入N，N′-羰基二咪唑(69.50g，429mmol)，搅拌反应15分钟，升至室温，搅拌反应4小时。降温至0℃，加入254mL氨水，过滤，滤饼依次用水(50mL×2)，三氯甲烷(20mL×2)，乙酸乙酯洗涤(50mL×2)，烘干，得到粗品标题产物1-(2-氟-4-碘苯基)脲1b(53g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：281.0[M+1]第二步2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)氨基甲酰基)乙酰胺将粗品1-(2-氟-4-碘苯基)脲1b(113g，404mmol)溶解于450mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入2-氰基乙酸(41g，488mmol)，降温至0℃，加入甲磺酰氯(55.44g，484mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。加入780mL水和异丙醇(V∶V＝1∶2)的混合溶液，再搅拌1小时。过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，乙酸乙酯洗涤(50mL)，烘干，得到粗品标题产物2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)氨基甲酰基)乙酰胺1c(143g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：345.9[M-1]第三步6-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将粗品2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)氨基甲酰基)乙酰胺1c(156g，430mmol)溶解于628mL水中，加入2M氢氧化钠溶液(22.6mL，42mmol)，加热至85℃，搅拌反应1小时。冷却至0℃，滴加2M盐酸至反应液pH为3，加入300mL异丙醇，过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，异丙醇洗涤(100mL×3)，烘干，得到粗品标题产物6-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮1d(128g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：348.0[M+1]第四步(E)-N′-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2，6-二羰基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)-N，N-二甲基甲脒将粗品6-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮1d(128g，368.80mmol)溶解于250mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(124mL，935mmol)，搅拌反应4.5小时。加入720mL水和异丙醇(V∶V＝5∶1)的混合溶液，再搅拌1小时。过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，异丙醇洗涤(50mL×2)，烘干，得到粗品标题产物(E)-N′-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2，6-二羰基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)-N，N-二甲基甲脒1e(132g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：403.0[M+1]第五步(E)-N′-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-二羰基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)-N，N-二甲基甲脒将粗品(E)-N′-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2，6-二羰基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)-N，N-二甲基甲脒1e(20g，50mmol)溶解于150mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4mL，150mmol)和4-甲氧基氯苄(14.1mL，104.30mmol)，升温至75℃，搅拌反应3小时。冷却至室温，加入675mL水和异丙醇(V∶V＝2∶1)的混合溶液，再搅拌1小时。过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，异丙醇洗涤(50mL×2)，烘干，得到粗品标题产物(E)-N′-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-二羰基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)-N，N-二甲基甲脒1f(35g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：523.0[M+1]第六步1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将硼氢化钠(3.80g，100mmol)溶解于210mL乙醇和叔丁醇(V∶V＝1∶2)的混合溶液中，加入粗品(E)-N′-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-二羰基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)-N，N-二甲基甲脒1f(35g，67mmol)，升温至65℃，搅拌反应1小时。冷却至0℃，加入175mL水，再加入140mL10％柠檬酸，过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，异丙醇洗涤(50mL×2)，烘干，得到粗品标题产物1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮1g(33g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：482.0[M+1]第七步1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮将粗品1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮1g(10.80g，22.44mmol)和丙二酸二乙酯(21.20g，157.09mmol)溶解于100mL苯醚中，升温至230℃，搅拌反应1小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮1h(8.97g，橙黄色固体)，产率：72.9％。MSm/z(ESI)：550.0[M+1]第八步1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2，4，7-三羰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮1h(8.97g，16.33mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(7.00g，65.32mmol)，冷却至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(9.21g，32.66mmol)，升至室温，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2，4，7-三羰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(4.13g，黄色固体)，产率：37.1％。MSm/z(ESI)：682.0[M+1]第九步5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮将3-氟-2-甲基苯酚(30mg，0.24mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.30mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2，4，7-三羰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，升温至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮1k(131mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：658.1[M+1]第十步4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮1k(131mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V∶V＝2∶1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(168mg，4mmol)，升温至40℃，搅拌反应0.5小时，降至室温，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺1m(126mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：632.1[M+1]第十一步4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺1m(126mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应3.5小时。加入10mL水和1mL1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺1(33mg，浅棕色固体)，产率：32.3％。MSm/z(ESI)：512.0[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，7.60-7.66(m，3H)，7.34-7.44(m，2H)，7.18(t，1H)，7.10(d，1H)，6.67(t，1H)，5.04(s，1H)，3.15(s，3H)，2.06(s，3H)实施例2N，1-二甲基-4-(3-(乙基磺酰氨基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺第一步3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮将3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲基氨基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮2a(2.70g，7.19mmol，采用专利申请“WO2005/121142A1”公开的方法制备而得)和丙二酸二乙酯(8.07g，50.38mmol)溶解于24mL苯醚中，升温至230℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮2b(2.20g，棕红色固体)，产率：68.9％。MSm/z(ESI)：444.1[M+1]第二步3，8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2，4，7-三羰基-1，2，3，4，7，8-六氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基三氟甲基磺酸酯将3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮2b(2.20g，5mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.14g，20mmol)，冷却至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(2.82g，10mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3，8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2，4，7-三羰基-1，2，3，4，7，8-六氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基三氟甲基磺酸酯2c(1.50g，黄色固体)，产率：52.1％。MSm/z(ESI)：576.0[M+1]第三步(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯将3-氨基-2-甲基苯酚2d(2g，16.20mmol)溶解于300mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(4.25g，19.50mmol)，升温至70℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2e(3.0g，白色固体)，产率：83.1％。MSm/z(ESI)：222.2[M-1]第四步(3-(3，8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2，4，7-三羰基-1，2，3，4，7，8-六氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯将(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2e(120mg，0.52mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化钠(25mg，0.63mmol)，搅拌反应2小时，加入3，8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2，4，7-三羰基-1，2，3，4，7，8-六氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基三氟甲基磺酸酯2c(300mg，0.53mmol)，升温至70℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和20mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3-(3，8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2，4，7-三羰基-1，2，3，4，7，8-六氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2f(339mg，褐色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：649.1[M+1]第五步(3-(5-甲基氨甲酰基-6-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯将粗品(3-(3，8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2，4，7-三羰基-1，2，3，4，7，8-六氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2f(339mg，0.52mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入2mL水，加入氢氧化锂(218mg，5.20mmol)，升温至40℃，搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用水洗涤(10ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3-(5-甲基氨甲酰基-6-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2g(325mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：623.0[M+1]第六步N，1-二甲基-4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品(3-(5-甲基氨甲酰基-6-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2g(325mg，0.52mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N，1-二甲基-4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺2h(253mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：522.9[M+1]第七步N，1-二甲基-4-(3-(乙基磺酰氨基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品N，1-二甲基-4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺2h(175mg，0.34mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2.5ml吡啶，降温至0℃，加入乙基磺酰氯(65mg，0.50mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入100mL乙酸乙酯和30ml水，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物N.1-二甲基-4-(3-(乙基磺酰氨基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺2(85mg，黄色固体)，产率：41.4％。MSm/z(ESI)：615.1[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，9.23(s，1H)，8.03-8.07(m，1H)，7.59-7.64(dd，1H)，7.40-7.44(dd，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.07-7.10(dd，1H)，6.67-6.72(t，1H)，4.95(s，1H)，3.22(s，3H)，3.10-3.17(q，2H)，2.50(s，3H)，2.11(s，3H)，1.25-1.29(t，3H).实施例34-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺第一步(3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2，4，7-三羰基-1，2，3，4，7，8-六氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯将(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(165mg，0.74mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化钠(37mg，0.93mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2，4，7-三羰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(420mg，0.62mmol)，升温至60℃，搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2，4，7-三羰基-1，2，3，4，7，8-六氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯3a(465mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：755.1[M+1]第二步(3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯将粗品(3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2，4，7-三羰基-1，2，3，4，7，8-六氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯3a(465mg，0.62mmol)溶解于12.5mL四氢呋喃和水(V∶V＝4∶1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(517mg，12.32mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时，降至室温，搅拌反应12小时。加入15mL水和50mL二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯3b(449mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：729.2[M+1]第三步4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品(3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯3b(449mg，0.62mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三氟醋酸(1.40g，12.32mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入10mL二氯甲烷和10mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌反应12小时。用二氯甲烷萃取反应液(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(387mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：629.0[M+1]第四步4-(3-(乙基甲磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(190mg，0.30mmol)溶解于10mL二氯甲烷和吡啶(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，降温至0℃，加入乙基磺酰氯(42mg，0.33mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3d(216mg，棕黑色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：720.9[M+1]第五步4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3d(200mg，0.28mmol)溶解于10mL苯甲醚中，加入氯化铝(185mg，1.39mmol)，升温至120℃，搅拌反应1小时。加入10mL水和1mL1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3(35mg，浅棕色固体)，产率：20.8％。MSm/z(ESI)：601.0[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，9.27(s，1H)，7.58-7.68(m，3H)，7.43(d，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.14(d，1H)，6.67(t，1H)，4.96(s，1H)，3.14(s，3H)，3.13(q，2H)，2.12(s，3H)，1.26(t，3H).实施例44-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺第一步4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(190mg，0.30mmol)溶解于10mL二氯甲烷和吡啶(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，降温至0℃，加入乙酰氯(26mg，0.33mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺4a(201mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：671.1[M+1]第二步4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺4a(201mg，0.30mmol)溶解于10mL苯甲醚中，加入氯化铝(200mg，1.50mmol)，升温至120℃，搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺4(30mg，棕色固体)，产率：18.2％。MSm/z(ESI)：551.0[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，9.47(s，1H)，7.58-7.68(m，3H)，7.42(t，2H)，7.29(t，1H)，7.06(d，1H)，6.67(t，1H)，4.96(s，1H)，3.14(s，3H)，2.07(s，3H)，2.02(s，3H).实施例54-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-5-氯-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3(30mg，0.05mmol)溶解于9mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入3mLN-氯代丁二酰亚胺(7mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液，升温至40℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-乙基磺酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-5-氯-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺5(19mg，白色固体)，产率：59.4％。MSm/z(ESI)：635.0[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.96(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.51(s，1H)，7.36-7.46(m，2H)，6.99-7.09(m，2H)，6.74(t，1H)，6.58(d，1H)，3.36(s，3H)，3.09(q，2H)，2.30(s，3H)，1.26(t，3H).实施例64-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-5-氟-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3(12mg，0.02mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入3mL1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(7mg，0.02mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-乙基磺酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-5-氟-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺6(6mg，浅棕色固体)，产率：31.5％。MSm/z(ESI)：619.0[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.68(s，1H)，7.42-7.66(m，3H)，7.30-7.40(m，1H)，7.00-7.22(m，2H)，6.78-7.88(m，1H)，6.58-6.70(m，1H)，3.33(s，3H)，3.10(q，2H)，2.28(s，3H)，1.25(t，3H).实施例74-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺第一步4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(126mg，0.20mmol)溶解于2mL二氯甲烷和吡啶(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，降温至0℃，加入环丙基甲酰氯(23mg，0.22mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺7a(139mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：697.1[M+1]第二步4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺7a(139mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入10mL水和1mL1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺7(49mg，浅棕色固体)，产率：42.6％。MSm/z(ESI)：577.1[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，9.70(s，1H)，7.59-7.69(m，3H)，7.38-7.46(m，2H)，7.28(t，1H)，7.05(d，1H)，6.66(t，1H)，4.96(s，1H)，3.14(s，3H)，2.01(s，3H)，1.83-1.94(m，1H)，0.75-0.83(m，4H).实施例84-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺第一步4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(126mg，0.20mmol)溶解于2mL二氯甲烷和吡啶(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，加入丙酰氯(20mg，0.22mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺8a(137mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：685.1[M+1]第二步4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺8a(137mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入10mL水和1mL1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺8(55mg，浅棕色固体)，产率：48.7％。MSm/z(ESI)：565.1[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，9.39(s，1H)，7.59-7.69(m，3H)，7.35-7.46(m，2H)，7.29(t，1H)，7.06(d，1H)，6.66(t，1H)，4.96(s，1H)，3.14(s，3H)，2.36(m，2H)，1.99(s，3H)，1.10(t，3H).实施例9(S)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺第一步(S)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯酚将甲磺酸(R)-四氢呋喃-3-基-酯9a(373mg，3mmol，采用公知的方法文献“JournalofOrganicChemistry，73(14)，5397-5409；2008”制备而得)，2-甲基-1，3-二酚(500mg，3mmol)和碳酸铯(977mg，3mmol)溶解于10mL二甲基甲酰胺中，升温至80℃，搅拌反应12小时。加入10mL水和50mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯酚9b(290mg，褐色固体)，产率：49.8％。MSm/z(ESI)：195.1[M+1]第二步(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-(四氢呋喃-3-基氧代)苯氧基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮将(S)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯酚9b(290mg，1.49mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化钠(119mg，2.98mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2，4，7-三羰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(300mg，0.44mmol)，升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮9c(319mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。第三步(S)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺将粗品(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7(1H，3H，8H)-三酮9c(319mg，0.44mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V∶V＝5∶1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(185mg，4.40mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和10mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(S)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺9d(130mg，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：700.1[M+1]第四步(S)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1