本发明涉及一类环取代炔基吡啶甲酰甘氨酸衍生物、制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一类可制备为治疗和/或预防因红细胞生成素下降或不足所引起的贫血药物的环取代炔基吡啶甲酰甘氨酸衍生物、制备方法、药物组合物和应用。
背景技术：
1、肾性贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,ckd)患者最常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量，也是导致心血管发生率及死亡率增高的重要因素。肾脏是人体产生分泌促红细胞生成素(erythropoietin,epo)的主要器官，ckd患者由于肾功能衰退或损伤进而导致epo分泌严重不足，直接造成造血(形成红细胞)能力受损，引发贫血症状。近年来肾性贫血治疗常用药物为注射用重组人epo(rhepo),rhepo在疗效和安全性方面具有局限性：1)免疫原性问题；2)不可控高血压副作用；3)注射给药方式降低了治疗依从性；4)需要与铁剂联合用药。鉴于此，人们一直在寻找能够代替生物药rhepo的更为安全、有效、便捷的治疗方法。
2、随着对epo生物学研究的深入，科学家们发现内源性epo主要受缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,hif)的调控，hif是人类对氧气的适应性调节、诱导低氧应激反应相关基因表达最重要的转录因子。近年来，科学家进一步揭示了氧感知hif信号通路的生物学功能，证明了氧感应机制在机体生理学研究上具有重要意义。hif通常由对氧气敏感的α亚基和稳定的β亚基两部分组成。低氧气情况下，胞质中的hif-α进入细胞核与hif-β结合形成异源二聚体hif-α/β后，从而启动相关靶基因表达，比如epo、vegf、糖酵解相关基因等。常氧气情况下，hif-α的氧依赖降解结构域中特定的脯氨酸残基可以被脯氨酰羟化酶(prolyl hydrolase domain,phd)羟基化，羟基化的hif-α可迅速被vhl(von hippel-lindau)蛋白精准识别，招募形成e3连接酶复合体，继而被泛素化降解。phd2亚型为体内调控hif的最主要亚型。因此，抑制phd2酶的活性可稳定细胞的hif水平，促进hif下游相关基因如epo、转铁蛋白等表达，可促进红细胞生成及铁吸收，从而在针对肾性贫血等多种疾病具有治疗用途。phd2抑制剂的药物研发近年取得一定的研究进展，特别是fibrogen的roxadustat(罗沙司他)、akebia的vadadustat、bayer的molidustat、gsk的daprodustat、jtz的enarodustat已先后在中国及日本获批上市，并在治疗慢性肾性贫血取得较好疗效。
3、值得注意的是，hif除了受脯氨酰羟化酶phd2负调控之外，hif的转录活性还受另一种羟化酶fih(factor inhibiting hif)负调控。fih与phd2同属于fe(ii)、o2、2-og依赖型羟化酶家族，两者具有同源性。但不同于phd2，fih是一种天冬酰胺羟化酶，可羟基化hif-α碳末端转录激活结构域(c-terminaltransactivation domain，c-tad)特定的天冬酰胺残基。当c-tad结构域中的asn残基被羟基化后，hif-α与转录增强子p300/cbp的结合能力将大幅度下降。目前，fih抑制剂领域研究还比较少，缺乏高亲和力高活性分子。
4、另外，现有已上市的phd2药物虽然在治疗慢性肾性贫血方面表现出了不错的潜力，但是同时具有一些不可控的心血管风险和其他不可忽视的副作用，如血栓、癫痫、以及严重/致命的感染等。同时，上述已上市的phd2小分子抑制剂活性普遍一般，临床使用剂量较大，这也是造成上述副作用的原因之一。基于此，本项目开发一类环取代炔基吡啶甲酰甘氨酸phd2/fih双靶点小分子抑制剂。通过phd2/fih双重抑制，使得hif-α以最原始的状态的入核，大大提高hif的转录活性，达到更有效的提升epo的目的，维持药效的同时降低药物使用剂量，进一步用于治疗慢性肾性贫血等疾病。
技术实现思路
1、发明目的：针对现有化合物存在的临床使用剂量过大、副作用大等不足，本发明旨在提供一类针对phd2及fih具有双重抑制活性的环取代炔基吡啶甲酰甘氨酸衍生物、制备方法、药物组合物和应用。