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2.ras(rat sarcoma viral oncogene homolog)家族属于小gtp酶超家族，广泛表达于各类真核生物。人体中有三种ras基因(hras、kars和nars)，可表达为四种高度相关的ras小gtp酶(hras、kras4a、kars4b和nras)。其作为gdp-gtp调控的二元开关发生作用。通常情况下它们有两种表现形式：非激活状态下的gdp(二磷酸鸟苷)结合形式和激活状态下的gtp(三磷酸鸟苷)结合形式。ras蛋白通过在两种活性状态间切换，来调控包括raf-mek-erk、pi3k/akt/mtor在内的多个下游通路，从而影响细胞的生长、增殖和分化(nat rev cancer,2007,7,295-308)。ras基因在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中突变率较高，激活的突变ras蛋白会促进异常信号转导，从而导致癌症发生和发展，以及对靶向药产生耐药性。其中kras突变是人类致癌基因中突变率最高的基因，占所有肿瘤的20～30％。
3.对于kras蛋白的突变形式和信号通路研究，近年来分子生物学已取得重大进展，然而开发相关的靶向药物却依然挑战重重。在化学药开发方面，由于kras和gtp的亲和力非常高，达到60pm，而且细胞内gtp浓度在mm水平，因此这类直接竞争的分子对化合物亲和力要求极高，目前为止还没有成功的案例。在生物药开发方面，抗体药穿透细胞膜靶向kras蛋白，药物递送效率比较低下。所以不少研究者曾试图另辟蹊径，希望抑制kras下游信号通路中raf、mek和erk等激酶的活性，达到抑制kras通路的目的。这类化合物有一定疗效，但是由于下游抑制剂不能完全阻断kras信号，而且靶点相关毒副作用很大，导致这些化合物在kras突变肿瘤上药效欠佳。因此，开发新作用机理的kras抑制剂有非常大的临床应用价值。
4.kras突变以点突变为主，包括12、13和61位氨基酸的突变。其中12位的甘氨酸突变成半胱氨酸(g12c)最为常见，该突变在肺癌，尤其是非小细胞肺癌中比例较大(14％)；此外还在一些结直肠癌(4％)、胰腺癌(2％)患者体内表达。在美国癌症人群中，该基因突变发生率甚至大于alk、ret、trk基因突变总和。
5.面对kras蛋白成药性的难点，加州大学旧金山分校kevan shokat教授率先验证了某些特殊的化合物可通过共价键绑定kras g12c突变蛋白。通过进一步研究发现，这些共价化合物可与kras突变蛋白12位的半胱氨酸结合，并占据ii号分子开关区域(switch-ii regions)一个疏水别构调节口袋，被绑定的kras g12c突变体会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力(nature 2013，503,548
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551)。kras g12c小分子抑制剂ars-1620在多种kras g12c突变肿瘤模型上都能有效抑制肿瘤生长，甚至使肿瘤完全消退。由于kras g12c是肿瘤细胞中的突变蛋白，而野生型kras并没有这个突变位点，因此提供了一个完美的肿瘤选择性靶标(cell，2018，572，578-589)。以araxas、amgen和mirati为代表的公司发表了若干kras g12c抑制剂的专利(wo2014152588、wo2016164675、wo2017087528、wo2017201161、wo2018119183等)。目前还没有kras g12c的
抑制剂药物被批准上市，进展最快的amgen和mirati的小分子kras g12c抑制剂分别在2018年9月和12月进入临床一期试验，因此相关病患人群中存在重大未满足的医学需求。