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一种多取代苯基联咪唑并吡啶类化合物及合成方法与用途

作者:瑞禧生物 发布时间:2024-06-11 09:16:08 次浏览

背景技术:
1、表观遗传靶点溴结构域和超末端结构域(bet)蛋白家族在肿瘤及炎症治疗中是一个极其重要的靶点。bet蛋白家族包含4种亚型,分别是brd2、brd3、brd4和brdt,其中brd4相关的研究最为广泛。bet家族蛋白都包含了两个高度保守的n端串联溴构域bd1和bd2。每个溴结构域由四个反平行的α螺旋(αz、αa、αb和αc)和两个疏水的环(za环和bc环)组成。选择性抑制两种溴结构域之一成为人们关注的重点,因为这有助于我们了解每个溴结构域发挥的生物功能,从而合理地评估疗效和毒性。
2、由于bd1和bd2是串联在同一个蛋白上的两个bd,很难通过常规的生物学手段考察单个bd的生物学功能。而bd1和bd2的非选择性抑制剂在基础研究和临床试验中已经表现出一定的局限性。目前,bd2选择性抑制剂相较于bd1选择性抑制剂报道更多,且已报道的bd1选择性抑制剂的活性和选择性有待进一步提升。较少的bd1选择性抑制剂限制了理解选择性抑制bd1的生物学功能和治疗价值,因此开发bd1高选择性抑制剂并探索其潜在的治疗效应也是急需解决的问题。
技术实现思路
1、本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种多取代苯基联咪唑并吡啶类化合物及合成方法与用途。
2、本发明上述目的通过如下技术方案实现:
3、一种多取代苯基联咪唑并吡啶类化合物,为式ⅰ或式ⅱ所示化合物,或式ⅰ、式ⅱ化合物药学上可接受的盐:
4、
5、其中:
6、a环选自苯基或5-10元芳杂基;ra独立选自氢、c1-3烷基、n=1-5;
7、r1、r2、r3独立选自氢、卤素;
8、y独立选自-ch2-、-(ch2)mo-、-nr*-、-(ch2)ms-;其中,m=0、1、2、3或4;r*为氢、c1-3烷基或c2-4烯基;
9、r4独立选自氢、4-10元杂环烷烃、r3-和r4-y-基团与苯环形成5-10元骈合环;
10、
11、其中:
12、x为n或ch;
13、c环独立选自5-6元芳杂环、4-7元杂环烷烃;rc独立选自氢、卤素、c1-3烷烃、c1-3烷氧基,m=1-2;
14、r5独立选自氢、c1-5烷烃、c1-3烷氧基。
15、r6和r7独立选自氢、卤素。
16、优选地,所述药学上可接受的盐为式ⅰ、式ⅱ化合物的酸加成盐,其中用于成盐的酸包括氯化氢、硫酸、溴化氢、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
17、一种上述多取代苯基联咪唑并吡啶类化合物的合成方法,化合物结构如目标1所示,合成路线如下: