背景技术：
****(cannabidiol，cbd)是从大麻植物中提取纯天然成分，一般为白色或淡黄色树脂或结晶，熔点为66℃-67℃，几乎不溶于水。****具有阻断某些多酚对人体神经系统不利的影响，并且具有阻断乳腺癌转移、止痛、治疗癫痫、抗类风湿性关节炎、抗痉挛、抗失眠、抗焦虑、抗菌消炎等生理功能；另外，近年来研究发现，****在食品、保健品、化妆品等领域也具有较大的应用潜力。
但是，****几乎不溶于水且见光易分解见氧易氧化，不稳定，极大地限制了****在现实中的商业应用。
环糊精(cyclodextrins，cds)是直链淀粉在芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列天然环状低聚糖，研究较多且具有实际意义的是含有6-8个葡萄糖组成的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精。环糊精几乎不能水解，通过人体胃和小肠部位时仅有少量的吸收。然而，环糊精可被结肠内部的微生物发酵，降解成为单糖或双糖，这样能被大肠所吸收。
类比于通过非键接引入水溶性胺基环糊精基团来增加****的水溶性，对提高****水溶性已经有一些报道(具体制备方法参见：[1]肖丰坤,李琳婧,陈黎飞,雷鹏,施豪,姚国凯,赵红敏.****制剂及其制备方法[p].云南省：cn111184690a,2020-05-22.[2]吕品,郭孟璧,郭鸿彦,杨明,郭蓉,许艳萍,陈璇,张庆滢,潘宗兵.基于环糊精载体的水溶性****纳米制剂及制备方法[p].云南省：cn111000827a,2020-04-14.[3]栾云鹏,郑双庆,李志朋,李襄,毛德昌.一种****与碱性环糊精的包合物及其制备方法[p].云南省：cn109833312a,2019-06-04.[4]刘胜贵,王钲霖,李智高,付彬彬,孔令羽.一种水溶性*******(纳米胶囊)的制备方法[p].云南省：cn110179862a,2019-08-30.)。这些报道中多用分子间形成包合物形式来增加****的水溶性，但对于通过共价键键接的方式提高****水溶性未有报道。
技术实现要素：
针对****几乎不溶于水而严重制约了****的应用问题，本发明通过共价键引入胺基环糊精基团来提高****的水溶性，提供一类水溶性较好、稳定性极佳、没有毒副作用的****胺基环糊精偶合物。
本发明****环糊精偶合物是****类化合物通过其衍生化的羧基与胺基修饰的环糊精的胺基形成酰胺键连接而制得。
****环糊精偶合物的结构式如下：
其中m＝0、1、2、3、4；n＝0、1、2、3、4、5；x＝0、1、2。
在本发明中，****环糊精偶合物是指羧酸衍生化****化合物与胺基修饰的环糊精通过酰胺键连接而形成的化合物；更具体地，是指将不同链长的胺基环糊精中的胺基与不同链长的****羧酸衍生物中的羧基通过形成酰胺键进行键接，制备了一系列新型一类****环糊精偶合物。
上述****环糊精偶合物的制备方法是在有机溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，羧酸衍生化****和胺基修饰的环糊精在0℃～100℃下发生酰胺化反应，反应1～30h后，加入溶剂产生沉淀，过滤后，洗涤沉淀，干燥即得****环糊精偶合物。
具体方法如下：
(1)羧酸衍生化****的制备：
将****与酸酐溶于有机溶剂中，加入催化剂和碱，在0～100℃下搅拌反应0.1～24h后，用溶剂萃取后，洗涤，收集有机相，干燥后得粗品，粗品经过柱层析或膜分离纯化，浓缩干燥后制得，产率可高达90％；其中****与酸酐的摩尔量比为1:1～4，催化剂的添加量为****摩尔量的1～50％；
所述有机溶剂为一氯甲烷、二氯甲烷、****、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、**、**、叔丁基甲基醚、三乙醇胺、石油醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶、**中的一种；
所述催化剂为dcc(二环己基碳二亚胺)、dmap(4-二甲氨基吡啶)、tebac(三乙基苄基氯化铵)中的一种；
所述碱为naoh、koh、na2co3、nahco3、caoh、乙二胺、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、二异丙基胺基锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种；
所述酸酐为丙二酸酐、丁二酸酐、甲基丁二酸酐、衣康酸酐、烯丙基丁二酸酐、戊二酸酐、3-甲基戊二酸酐、3-异丁基戊二酸酐、2,2-二甲基戊二酸酐、己二酸酐中的一种。
萃取用的溶剂为乙酸乙酯、**、叔丁基醚、一氯甲烷、二氯甲烷、****中的一种；
洗涤使用饱和食盐水、饱和氯化铵溶液或水洗涤；
(2)羧酸衍生化****与胺基环糊精的酰胺缩合
将羧酸衍生化****溶解在有机溶剂中，然后加入缩合剂和碱，搅拌1～60min，再加入胺基修饰的环糊精，在0～100℃下搅拌反应0.1～30h；加入溶剂沉淀，过滤，滤渣洗涤烘干即得****环糊精偶合物；滤液也可通过透析分离得部分产物，其中羧酸衍生化****和胺基修饰的环糊精的摩尔量比为1:1～4；
所述有机溶剂为一氯甲烷、二氯甲烷、****、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、**、**、叔丁基甲基醚、三乙醇胺、石油醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶、**中的一种；
所述缩合剂为dcc(二环己基碳二亚胺)、edci(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)、dic(二异丙基碳二亚胺)、复合缩合剂dmap(4-二甲氨基吡啶)、tebac(三乙基苄基氯化铵)、1-羟基苯并三唑、hatu(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯)、hbtu(o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、pybop(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)等；
所述碱naoh、koh、na2co3、nahco3、caoh、乙二胺、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、二异丙基胺基锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种。
本发明的优点和效果如下：
本发明针对****难溶和不稳定的现状，通过****类化合物衍生化的羧基与胺基修饰的环糊精的胺基形成酰胺键连接，得到****环糊精偶合物，从而提高****的溶解性和稳定性；
本发明提供的****环糊精偶合物是以共价键连接****和胺基环糊精，该偶合物能显著提高****的水溶性，相较于已报道过的以纳米胶囊、包合物、乳浊液等非共价键形式提高****的水溶性来说，稳定性更佳、水溶性更好。另一方面，本发明所述的一类****环糊精偶合物的制备方法，操作简单，反应条件温和，所得产品收率高，纯度高，适用于工业化生产和市场推广应用。
附图说明
图1是****丁二酸衍生物核磁共振氢谱(1hnmr)图；
图2是****丁二酸衍生物核磁共振碳谱(13cnmr)图；
图3是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精核磁共振氢谱(1hnmr)图；
图4是****和****丁二酸衍生物核磁共振氢谱(1hnmr)的比较图；
图5是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-****偶合物的核磁共振氢谱(1hnmr)图；
图6是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-****偶合物的核磁共振碳谱(13cnmr)图；
图7是****和单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-****偶合物的红外波谱图；
图8是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-****偶合物的质谱图；
图9是****与****环糊精偶合物的紫外波谱图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步对本发明中所述方法进行描述，但本发明保护范围不受实施例限制，本实施例中使用的试剂如无特殊说明均为常规市售试剂或按常规方法配制的试剂，使用的方法如无特殊说明均为常规方法；
实施例1：本实施例****环糊精偶合物结构式如下：
上述****环糊精偶合物的制备方法如下：
1、****丁二酸衍生物的制备
取1g****溶于10ml****，然后加入3.6mgdmap、296mg的丁二酸酐、145μl的乙二胺，100℃下搅拌反应0.1h，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，水洗涤后，有机层用无水**钠干燥，过滤，旋干，得粗品；粗品随后过硅胶柱，采用二氯甲烷-甲醇混合液(体积比20:1)洗脱，收集洗脱液旋干即得羧酸衍生化****；
核磁共振检测如图1、2、4所示，在2.6-2.9ppm处出现了乙基峰，而****在此处没有特征峰，而其他核磁峰的积分比例均与理论值相同，说明****丁二酸衍生物成功制备；
2、单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的制备
参照文献[b.l.may,s.d.kean,c.j.easton,ands.f.lincoln:j.chem.soc.,perkintrans.13157–3160(1997)]；取单6-对**磺酰-β-环糊精(3g,2.329mmol)加入20ml乙二胺溶液中，在80℃下反应8h，冷却后将反应液滴入**中，收集沉淀即可得到单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精(2.3g，1.956mmol)，产率84％。
核磁共振检测如图3所示，在d2o条件下，单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的积分比例和化学位移均与参照的文献一致，说明了成功制备了单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精。
3、单-[5-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与****丁二酸衍生物的酰胺缩合
将1.2g，2.9mmol的****丁二酸衍生物溶解到40ml的dmf中，加入1.10g，2.9mmol的hatu、400μl的dipea，搅拌2min，再加入3.4g，2.89mmol的单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，在10℃下反应30h，旋干去除大部分有机溶剂，加入水，溶液变浑浊，抽滤；滤渣用二氯甲烷洗涤，烘干；滤液用透析袋分离纯化，旋干水，干燥，合并产物，即得****环糊精偶合物；
核磁共振检测结果如图5，6所示，****的特征峰a，b，c和β-环糊精上的特征峰均同时出现了；红外波谱检测如图7所示，****的两个羟基吸收峰分别在3520.75cm-1、3412.15cm-1，偶合物的羟基峰在3418.23cm-1，可明显地表明一个羟基被取代，且指纹区也出现了明显的不同；这些都充分地说明了单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与****丁二酸衍生物偶合物的成功制备；高分辨率质谱结果如图8所示，m/z:1573.6671。
4、****环糊精偶合物水溶性的测定
用紫外分光光度计对****和****环糊精偶合物吸收波长进行检测，结果如图9所示，****在无水乙醇中的最大吸收波长为272nm，而****环糊精偶合物的最大吸收波长为280nm，发生了红移，且吸收强度有明显的增强；因****和****环糊精偶合物最大吸收波长不一致，无法采用标准曲线法测****环糊精偶合物的水溶性；因此，我们采取称重法测量****环糊精偶合物的水溶性。
在25℃下，向1ml去离子水中加入过量****环糊精偶合物使溶液达到饱和，过滤，滤液旋干，称重为1.8mg；因此，该偶合物(cbd-2nbcd)的水溶性为1.8mg/ml；
表1：****和****β环糊精偶合物的水溶性[(25.0±0.1)℃]
实施例2：本实施例****环糊精偶合物结构式如下：
上述****环糊精偶合物的制备方法如下：
1、****丁二酸衍生物的制备方法同实施例1步骤1；
2、单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的制备
参照文献[b.l.may,s.d.kean,c.j.easton,ands.f.lincoln:j.chem.soc.,perkintrans.13157–3160(1997)]；取单6-对**磺酰-β-环糊精(3g，2.329mmol)加入20ml无水的二乙烯三胺溶液中，加入分子筛，在80℃反应12h，反应完成后过滤除去分子筛，然后将澄清溶液逐滴加入到**中，搅拌30min，抽滤得到白色沉淀，真空干燥24h，然后用5-10ml水将沉淀溶解，再滴到**中，得到白色沉淀(2.27g,1.863mmol)，产率80％；
3、单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与****丁二酸衍生物偶合物的制备
将1.2g，2.9mmol的****丁二酸衍生物溶解到40ml的dmf中，加入11.03g，29mmol的hbtu、490μl的dipea，搅拌1min，再加入5.31g，4.35mmol的单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，在25℃下反应10h；旋干去除大部分有机溶剂，加入水，溶液变浑浊，抽滤；滤渣用二氯甲烷洗涤，烘干；滤液用透析袋分离纯化，旋干水，干燥，合并产物，即得****环糊精偶合物；
4、****环糊精偶合物水溶性的测定同实施例1步骤4，结果如表1所示，该****环糊精偶合物(cbd-3nbcd)水溶性为5.1mg/ml。
实施例3：本实施例****环糊精偶合物结构式如下：
上述****环糊精偶合物的制备方法如下：
1、****丁二酸衍生物的制备方法同实施例1步骤1；
2、单-[6-(胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的制备
取单6-对**磺酰-β-环糊精(3.25g，2.5mmol)和叠氮钠(0.2g，3.075mmol)溶在25ml的dmf中，n2保护，80℃反应12h。随后冷却至室温，撤去n2保护，过滤得黄色滤液，随后将滤液滴入**中重结晶；重复以上操作至无杂质点，真空干燥得产物2.6g，产率为86％；
取单6-叠氮-β-环糊精(2.0g,1.76mmol)加入到10ml的dmf中，随后加入三苯基膦(2.27g，8.7mmol)，在室温下搅拌2h,然后缓慢加入5ml氨水，继续搅拌24h后，过滤，滤液缓慢滴加到**里重结晶，重复以上操作数次，收集沉淀干燥得白色纯品1.83g，产率为85％。
3、单-[6-(胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与****丁二酸羧酸衍生物偶合物的制备
将1.24g，3mmol的****戊二酸衍生物溶解到40ml的dmso中，加入1.57g，4.13mmolhbtu、4mmol二异丙基氨基锂，搅拌1h，再加入3.54g，3mmol单-[6-(胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，在100℃下反应0.1h；旋干去除大部分溶剂，加入**沉淀，沉淀用**洗涤，再用水快速洗涤，然后烘箱干燥，即得****环糊精偶合物。
4、****环糊精偶合物水溶性的测定同实施例1步骤4，结果如表1所示，该****环糊精偶合物(cbd-1nbcd)水溶性为0.4mg/ml。
实施例4：本实施例****环糊精偶合物结构式如下：
1、****丁二酸衍生物的制备方法同实施例1步骤1；
2、单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的制备
参照文献[b.l.may,s.d.kean,c.j.easton,ands.f.lincoln:j.chem.soc.,perkintrans.13157–3160(1997)]。取单6-对**磺酰-β-环糊精(3g,2.329mmol)加入20ml无水的三乙烯四胺溶液中，加入分子筛，在80℃反应12h，反应完成后过滤除去分子筛，然后将澄清溶液逐滴加入到**中，搅拌30min，抽滤得到白色沉淀，真空干燥24h，然后用5-10ml水将沉淀溶解，再滴到**中，得到白色沉淀(2.411g,1.91mmol)，产率82％；
3、单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与****丁二酸衍生物偶合物的制备
将1.2g，2.9mmol的****丁二酸衍生物溶解到40ml的dmf中，加入22.64g，43.5mmol的pybop、490μl的dipea，搅拌1min，再加入5.05g，4.0mmol的单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，在25℃下反应10h；旋干去除大部分有机溶剂，加入水，溶液变浑浊，抽滤；滤渣用二氯甲烷洗涤，烘干；滤液用透析袋分离纯化，旋干水，干燥，合并产物，即得****环糊精偶合物；
4、****环糊精偶合物水溶性的测定方法同实施例1步骤4，结果如表1所示，该****环糊精偶合物(cbd-4nbcd)水溶性为9.0mg/ml。
实施例5：本实施例****环糊精偶合物结构式如下：
上述****环糊精偶合物的制备方法如下：
1、****丁二酸衍生物的制备方法同实施例1步骤1；
2、单-[6-(四乙烯五胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的制备
参照文献[b.l.may,s.d.kean,c.j.easton,ands.f.lincoln:j.chem.soc.,perkintrans.13157–3160(1997)]；取单6-对**磺酰-β-环糊精(3g，2.329mmol)加入20ml无水的四乙烯五胺溶液中，加入分子筛，在80℃反应12h，反应完成后过滤除去分子筛，然后将澄清溶液逐滴加入到**中，搅拌30min，抽滤得到白色沉淀，真空干燥24h，然后用5-10ml水将沉淀溶解，再滴到**中，得到白色沉淀(2.58g,1.98mmol)，产率85％；
3、单-[6-(四乙烯五胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与****丁二酸衍生物偶合物的制备
将1.2g，2.9mmol的****丁二酸衍生物溶解到40ml的dmf中，加入22.05g，58mmol的hbtu、700μl的dipea，搅拌1min，再加入11.36g，8.7mmol的单-[6-(四乙烯五胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，在25℃下反应10h；旋干去除大部分有机溶剂，加入水，溶液变浑浊，抽滤；滤渣用二氯甲烷洗涤，烘干；滤液用透析袋分离纯化，旋干水，干燥，合并产物，即得****环糊精偶合物；
4、****环糊精偶合物水溶性的测定方法同实施例1步骤4，结果如表1所示，该****环糊精偶合物(cbd-5nbcd)水溶性为13.5mg/ml。
实施例6：本实施例****环糊精偶合物结构式如下：
上述****环糊精偶合物的制备方法如下：
1、****丁二酸衍生物的制备方法同实施例1步骤1；
2、单-[6-(五乙烯六胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的制备
参照文献[b.l.may,s.d.kean,c.j.easton,ands.f.lincoln:j.chem.soc.,perkintrans.13157–3160(1997)]；取单6-对**磺酰-β-环糊精(3g)加入20ml无水的五乙烯六胺溶液中，加入分子筛，在80℃反应12h，反应完成后过滤除去分子筛，然后将澄清溶液逐滴加入到**中，搅拌30min，抽滤得到白色沉淀，真空干燥24h，然后用10ml水将沉淀溶解，再滴到**中，得到白色沉淀(2.64g,1.96mmol)，产率为84％；
3、单-[6-(五乙烯六胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与****丁二酸衍生物偶合物的制备
将1.2g，2.9mmol的****丁二酸衍生物溶解到40ml的dmf中，加入45.27g，87mmol的bybop、1000μl的dipea，搅拌1min，再加入15.32g，11.36mmol的单-[6-(五乙烯六胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，在25℃下反应10h；旋干去除大部分有机溶剂，加入水，溶液变浑浊，抽滤；滤渣用二氯甲烷洗涤，烘干；滤液用透析袋分离纯化，旋干水，干燥，合并产物，即得****环糊精偶合物；
4、****环糊精偶合物水溶性的测定方法同实施例1步骤4，结果如表1所示，该****环糊精偶合物(cbd-6nbcd)水溶性为17.4mg/ml。