188968-51-6，cyclo(RGDf-N(Me)V-)螯合剂
中文名：西仑吉肽
环(L-精氨酰甘氨酰-L-天冬氨酰-D-苯丙氨酰-N-甲基-L-缬氨酰)
英文名：
cyclo(L-arginylglycyl-L-a-aspartyl-D-phenylalanyl-N-methyl-L-valyl)
cilengitide
Cyclo(L-arginylglycyl-L-α-aspartyl-D-phenylalanyl-N-methyl-L-valyl)
cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-MeVal-]
cyclo(arginyl-glycyl-aspartyl-D-phenylalanyl-N-methyl-valyl)
cyclo(RGDf-N(Me)V-)
Cilengitide [USAN:INN]
CAS号：188968-51-6
密度：1.4±0.1 g/cm3
分子式：C27H40N8O7
分子量：588.656
***质量：588.302002
PSA：235.91000
LogP：-2.46
折射率：1.643
描述：Cilengitide是有效，选择性的αvβ3 和αvβ5受体整合素抑制剂，IC50分别为4和79 nM。
靶点：IC50: 4 and 79 nM (αvβ3 and αvβ5)[1]
体外研究：西仑吉肽（EMD 121974）是αvβ3和αvβ5整联蛋白受体拮抗剂。在评估人黑色素瘤M21或UCLA-P3人肺癌细胞系的细胞粘附研究中，西仑吉肽抑制整合素介导的与玻连蛋白的结合，IC50分别为0.4和0.4μM[1]。西仑吉肽的体外***浓度大于1μM，显示浓度和时间依赖性细胞毒性作用。然而，较低剂量的西仑吉肽单一疗法（0.1和0.5μM）不会引起U87MG和U251MG细胞的有效死亡。在U87MG细胞中观察到显着的细胞毒性作用，其中加入1μM西仑吉肽与Belotecan单一疗法组合，浓度为6.25nM。与较低浓度的西仑吉肽（1μM）相比，较高浓度的西仑吉肽（5和25μM）不会显着增加U87MG和U251MG中的细胞死亡[2]。
体内研究：在携带M21-L黑色素瘤的裸鼠中，西仑吉特以10,50和250μg腹膜内注射剂量每周三次，显示抑制肿瘤生长，肿瘤体积均减少（分别为55％，75％和89％）与对照组相比，肿瘤重量（分别为23％，38％和61％）[2]。在所研究的大鼠模型中，ip西仑吉肽的全身药代动力学不受单独西仑吉肽的ILP或西仑吉肽，TNF或两者的ILP的影响。在给药10分钟内，系统性西仑吉肽水平达到约20μg/ mL（约35μM），并在***小时内持续升至约40μg/ mL（约70μM）。此后血清中的西仑吉肽水平下降，消除半衰期为2.1小时[3]。
细胞实验：通过细胞计数试剂盒-8（CCK-8）测量两种***Belotecan和西仑吉肽的细胞毒性。将U87MG和U251MG细胞以4×103个细胞/孔的密度接种在96孔板中以允许粘附过夜。此后，用浓度为0,0.1,0.5,1,5和25μM的西仑吉肽和浓度为0,6.25,12.5,25,50和100nM的Belotecan处理细胞。所有可能的浓度组合用于评估西仑吉肽和Belotecan的组合***效果。 3天后，将10μLCCK-8溶液加入板的每个孔中，并将板在培养箱（37℃; 5％CO 2）中温育3小时。在酶标仪中在450nm处测量样品板的光密度（OD）。通过计算每个样品中特定OD与对照的OD比率来评估肿瘤细胞的活力。每个实验一式四份进行。将这些值平均并相对于对照标准化以产生剂量 - 反应曲线[2]。
动物实验：小鼠[2]将8周龄的雄性Balb / c-nu小鼠随机分为4组：对照组（n = 10），西仑吉肽组（n = 10），Belotecan组（n = 10）和组合组（n = 10）。 10）。西仑吉利以每天20mg / kg的剂量腹膜内给药，Belotecan以每10天10mg / kg的剂量给药。计算剂量。对照组动物仅注射盐水。单剂量的***包括3秒输注，体积为3mL / kg。在肿瘤细胞植入后第7天开始******16天。在植入肿瘤细胞后1个月处死一半动物用于肿瘤体积分析，并且观察其余动物另外2个月以分析存活。动物的死亡定义为体重减轻超过初始体重的25％或意外突然死亡。大鼠[3]雄性近交布朗挪威大鼠（250-300g）在分离肢体灌注前2小时和3小时腹膜内注射50mg / kg西仑吉肽或盐水。大鼠用于研究在ILP程序本身之前和之后，在有或没有额外ip施用西仑吉肽的情况下灌注各种组合，TNF和西仑吉特的效果。 ILP之前和之后的ip施用旨在使可用的αVβ3和αVβ5整联蛋白饱和。盐水在ip和灌注设置中用作对照。
参考文献：
[1]. Hariharan S, et al. Assessment of the biological and pharmacological effects of the alpha nu beta3 and alpha nu beta5 integrinreceptor antagonist, Cilengitide (EMD 121974), in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2007 Aug;18(8):1400-7.
[2]. Kim YH, et al. Combination therapy of cilengitide with belotecan against experimental glioblastoma. Int J Cancer. 2013 Aug 1;133(3):749-56.
[3]. Ten Hagen TL, et al. The αVβ3/αVβ5 integrin inhibitor cilengitide augments tumor response to melphalan isolated limb perfusion in a sarcoma model. Int J Cancer. 2012 Nov 13. [Epub ahead of print]
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